克立硼羅軟膏聯合度普利尤單抗注射液治療特應性皮炎的療效分析及對血IgE、EOS 水平的影響

于浩淼，夏群力

特應性皮炎（AD）是以濕疹性皮疹、皮膚干燥及劇烈瘙癢為主要臨床特征的慢性炎癥性皮膚疾病，以兒童和青少年多見，目前病因尚不明確，可能與遺傳、免疫異常及皮膚屏障受損有關[1-2]。AD 發作時嚴重影響患者的日常生活，可采用對應的治療措施緩解或短期治愈，但復發率較高，周而復始對患者的身心影響較大。近年，隨著對AD 的深入研究，針對特定炎性因子的外用藥物克立硼羅軟膏和生物制劑度普利尤單抗注射液被批準用于治療AD，臨床已分別證實兩者在AD 患者中的應用效果[3-4]。但兩者治療療程較長，部分患者不能堅持治療，影響臨床療效。本研究收集中重度AD 患者進行前瞻性研究，探討兩者合用的有效性及安全性，為臨床診療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性收集2020 年8 月至2022 年8 月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院舟山分院皮膚科收治的80 例中重度AD 患者。納入標準：（1）符合AD 診斷標準[5]；（2）年齡≥6 歲；（3）本次治療前4 周內未使用糖皮質激素或免疫抑制劑；（4）AD患者整體評價（IGA）評分≥3 分；（5）患者及家屬對本研究治療方案知曉且同意參加，簽署書面同意書。排除標準：（1）哺乳期或妊娠期女性；（2）寄生蟲感染；（3）合并其他過敏性疾病、腫瘤患者或血液系統障礙疾病及肝腎功能障礙。按簡單隨機法分為觀察組和對照組，各40 例。觀察組男19 例，女21 例；年齡6 ～22 歲，平均（13.9±3.8）歲；平均病程（2.72±1.04）年；對照組男22例，女18例；年齡6～23歲，平均（14.5±3.9）歲；平均病程（3.14±1.12）年。兩組一般資料差異無統計學意義（P ＞0.05）。本研究經上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院舟山分院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 對照組使用度普利尤單抗注射液（法國Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號S20200017，300 mg/支）皮下注射，首次負荷劑量為600 mg，后續持續用量為300 mg，每2 周1 次。觀察組使用克立硼羅軟膏聯合度普利尤單抗注射液治療，度普利尤單抗注射液使用方法同對照組，克立硼羅軟膏（美國Pharmacia and Upjohn Company LLC，國藥準字HJ20200022，濃度：2%）使用前清洗患處，干燥后，用棉簽蘸取膏體，以3 mg/cm2的標準涂抹患處，輕柔按摩吸收，每天2次。兩組均囑每天至少使用1 次潤膚劑以保護皮膚屏障，均持續使用12 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 皮膚狀況評估 于治療8、12 周后評估皮損情況，包括濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）[6]，瘙癢程度采用瘙癢峰值數字評定量表（NRS）[7]和AD 積分（SCORAD）[8]。EASI 分為紅斑、硬腫/丘疹、表皮剝落、苔蘚化，每項評分0 ～3 分，0 分（無）、1 分（輕度）、2 分（中度）、3 分（重度）。NRS 指患者在此時間點前24 h 內最嚴重的瘙癢程度，評分0 ～10 分，越高瘙癢程度越重。SCORAD內容包括受累面積（A）、臨床特征（B）（紅斑/顏色加深、水腫/丘疹、滲出/結痂、剝蝕、苔蘚化/癢疹、干燥）及患者瘙癢和睡眠質量自評（C）3 個方面，SCORAD=A/5+7×B/2+C，評分0 ～103 分。分數越高，說明AD 程度越嚴重。

1.3.2 臨床療效評價 與治療前相比，SCORAD 評分下降90%以上，且瘙癢癥狀完全消失為臨床治愈；SCORAD評分下降60%～90%，瘙癢癥狀有明顯改善為顯效；SCORAD 評分下降20%～59%，瘙癢癥狀有好轉為有效；SCORAD 評分下降20%以下，瘙癢癥狀無好轉為無效[9]。

1.3.3 血清學指標 于治療前、治療8 和12 周后分別抽取患者空腹靜脈血檢測免疫球蛋白E（IgE）、嗜酸性粒細胞（EOS）、白細胞介素（IL）-13 及IL-4 水平。

1.3.4 生活質量評分 治療12 周后，評估患者疾病相關生活質量，采用皮膚病相關生活質量指數（DLQI）[10]評估，其中含有10 項與皮膚病變相關的日常生活方面，評價近1 周內對患者生活的影響，總分0 ～28 分，分數越高，提示影響越大。

1.3.5 不良反應 包括結膜炎、發燒、皮膚刺痛及蕁麻疹等。

1.4 統計方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗；重復測量數據采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料采用2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后皮膚狀況評估比較 治療8、12周后，兩組EASI、NRS、SCORAD評分均較治療前下降（F≥298.70，均P ＜0.05），觀察組治療后各時間點均低于對照組（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后皮膚狀況評估比較 分

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組臨床治愈14 例，顯效17 例，有效6 例，無效3 例，總有效率為92.50%；對照組臨床治愈9 例，顯效15 例，有效5 例，無效11例，總有效率為72.50%；觀察組總有效率高于對照組（2=5.541，P ＜0.05），見圖1 ～2。

圖1 經度普利尤單抗注射液治療前后對比圖

圖2 經克立硼羅軟膏聯合度普利尤單抗注射液治療前后對比圖

2.3 兩組血清學指標水平比較 治療8 周和12 周后，兩組IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平均較治療前下降（F≥201.600，均P ＜0.05），但兩組各時間點IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 兩組血清學指標水平比較

2.4 兩組生活質量評分比較 對照組DLQI評分治療前（16.26±3.84）分，治療后（5.26±1.24）分；觀察組DLQI評分治療前（16.17±3.84）分，治療后（4.96±1.12）分；觀察組治療后DLQI 評分低于對照組（t=2.271，P ＜0.05）。

2.5 兩組不良反應比較 對照組治療期間出現5 例不良反應，包括2 例結膜炎，3 例一過性低燒，總不良反應發生率為12.50%；觀察組出現7 例不良反應，包括3 例一過性蕁麻疹，2 例結膜炎，2 例一過性低燒，總不良反應發生率為17.50%。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（2=0.392，P ＞0.05）。

3 討論

AD 常見于兒童和青少年，病因尚不明，目前認為可能與遺傳、皮膚屏障受損、免疫功能抑制及生活環境有關[11]。發作時，患處瘙癢劇烈，對患者的日常生活、工作及學習等活動影響較大，可利用糖皮質激素、潤膚劑、免疫抑制劑或口服組胺類藥物進行癥狀緩解，但易復發，對患者身心不利，尤其是兒童和青少年患者，對其生長發育也有一定的不良影響。隨著AD 發病機制的不斷深入研究，抑制特異性炎性因子的藥物克立硼羅軟膏和度普利尤單抗注射液被批準用于臨床治療，經臨床研究驗證，確有較好的療效[12-13]。但單一藥物治療療程較長，部分患者不能堅持，導致臨床效果不滿意，故本研究對兩者合用的臨床效果進行觀察，或可縮短治療時間。

本研究結果顯示，治療后兩組EASI、NRS、SCORAD 評分均較治療前下降，說明兩種治療方案均可有效緩解患者的臨床癥狀，改善患者皮膚狀態。觀察組治療后各時間點EASI、NRS、SCORAD 評分均低于對照組（均P ＜0.05）；觀察組總有效率優于對照組（P ＜0.05）。這提示聯合治療的效果更好。分析其原因可能是磷酸二酯酶（PDE-4）在AD 患者中存在高表達狀態，PDE-4 可通過分解環磷酸腺苷（cAMP）來促進炎性因子分泌，克立硼羅可與催化PDE-4 的位點進行結合，抑制PDE-4 活性，間接促進cAMP 分泌，控制炎癥發展，外用有調節皮膚免疫功能的作用，促進皮損恢復，緩解患者癥狀。度普利尤單抗具有抑制Th2 細胞介導炎癥反應的作用，可在短期內快速緩解患者的瘙癢癥狀，且可有效修復皮損，提高皮膚屏障，促進患者恢復。兩者雖介導的機制不一，但均可對患者的皮膚狀態進行改善，緩解患者癥狀，促進患者恢復，兩者合用具有協同作用。

IgE 和EOS 水平高表達是AD 的特異性表現，與疾病嚴重程度相關[14]。有研究認為過敏原接觸皮膚，導致調節性T 細胞功能和數量發生變化，對Th2細胞抑制作用減弱，此時Th2 細胞亢進，誘導一系列變態炎性反應，其中IL-13、IL-4 是Th2 細胞引導分泌的關鍵炎性細胞因子，均可刺激B細胞的增生，合成IgE，血清IgE 水平升高，刺激EOS 增多，炎性因子分泌過盛是誘發AD 發生的重要環節[15]。且有研究報道IL-13、IL-4 炎性細胞因子可能在AD 發病過程中起著關鍵性的作用[16]。本研究結果顯示，治療后兩組IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平均有下降，可能與克立硼羅和度普利尤單抗均具有抑制炎性介質的作用有關。克立硼羅的化學結構是一種苯氧基苯并惡硼烷，主要作用于PDE-4，抑制PDE-4 的活性，可有效阻斷IL-4、IL-13 及干擾素 等炎性細胞因子的釋放。而度普利尤單抗屬于IgG4 單克隆抗體，可有效結合IL-4R ，阻斷IL-4、IL-13 信號傳導，抑制IL-4、IL-13 分泌。IL-13、IL-4 降低可減少EOS 聚集，間接降低IgE 水平。兩組治療后IgE、EOS、IL-13、IL-4 水平差異均無統計學意義（均P ＞0.05），這可能與克立硼羅為外用藥膏，且不含激素，對血清學指標影響不大有關，仍需設計更優的實驗進行驗證。本研究結果顯示，觀察組治療后生活質量評分優于對照組，且不良反應發生情況差異吳統計學意義（P＞0.05），這說明聯合治療的有效性和安全性均較好。但本研究樣本選自同一中心，且樣本量較少，或具有選擇局限性，今后需納入更多樣本進一步驗證。