自由基協(xié)助的C－H 鍵官能團(tuán)化反應(yīng)研究進(jìn)展

楊金山，馮堯清，姚星輝，袁 森，符 藝，毛藝潔

（西華大學(xué)理學(xué)院,四川 成都 610039）

1 背景介紹

碳?xì)滏I作為有機(jī)化合物基本化學(xué)鍵之一，廣泛存在于各種天然和人工合成的有機(jī)物中。因此，有機(jī)分子的修飾和轉(zhuǎn)化，很大程度上可以認(rèn)為是對(duì)該分子相關(guān)碳?xì)滏I的活化與官能團(tuán)化。傳統(tǒng)碳?xì)滏I轉(zhuǎn)化方法需要首先對(duì)碳?xì)滏I進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，形成活性中間產(chǎn)物，該活性物質(zhì)再與其他反應(yīng)物進(jìn)行偶聯(lián)，以形成新的碳碳鍵或碳雜鍵。傳統(tǒng)方法經(jīng)過多年探索，成功探索出一系列人名反應(yīng)，例如：Suzuki偶聯(lián)[1]、Buchwald–Hartwig 偶聯(lián)[2]以及Stille 偶聯(lián)[3]等，然而傳統(tǒng)方法也存在需要對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行預(yù)活化、反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性較差、存在重金屬殘留、反應(yīng)條件苛刻以及會(huì)產(chǎn)生有毒廢棄物等缺陷，這限制了該類方法的應(yīng)用。針對(duì)這些不足，研究人員提出碳?xì)滏I直接官能團(tuán)化的理念，這從根本上克服了傳統(tǒng)方法的不足，是有機(jī)合成領(lǐng)域的一次飛躍。

碳?xì)滏I直接活化官能團(tuán)化面臨以下問題：1）碳?xì)滏I鍵能大，較為惰性，如表1 所示，較為活潑的醛基碳?xì)滏I解離能為371.2 kJ/mol，而惰性的芳香烴碳?xì)滏I解離能則能達(dá)到472.5 kJ/mol[4]；2）由于碳?xì)滏I廣泛分布于各種化合物及同一化合物的不同位置，因此，高選擇性地實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I官能團(tuán)化顯得尤其重要。在應(yīng)對(duì)以上挑戰(zhàn)的過程中，研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)惰性的碳?xì)滏I可以被過渡金屬催化劑如Pd[5]、Rh[6]和Ir[7]等活化進(jìn)而形成活潑的C—M鍵[8]。生成的C—M 鍵可以通過轉(zhuǎn)金屬化或還原消除過程形成新的化學(xué)鍵[9-10]。而在攻克碳?xì)滏I官能團(tuán)化選擇性差這一難題時(shí)，研究人員傾向采用導(dǎo)向基輔助策略，單齒、雙齒導(dǎo)向基團(tuán)的使用使研究人員可以實(shí)現(xiàn)高選擇性的碳?xì)滏I官能團(tuán)化(見圖1）[11]。

圖1 常用雙齒與單齒導(dǎo)向基團(tuán)Fig.1 Common bidentate and monodentate guiding groups

表1 各種C—H 鍵的pKa 值與鍵解離能Tab.1 pKa values and bond dissociation energies of various C－H bonds

在過渡金屬催化碳?xì)滏I官能團(tuán)化策略取得進(jìn)展的同時(shí)，自由基參與的碳?xì)滏I官能團(tuán)化研究也不斷取得突破。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用第一過渡周期的某些金屬作催化劑時(shí)，反應(yīng)過程中通常伴有單電子轉(zhuǎn)移(SET)過程[12]。在此過程中，目標(biāo)分子被氧化先后失去一個(gè)電子和一個(gè)質(zhì)子，生成帶正電的自由基陽離子和電中性的自由基(見圖2（a))。產(chǎn)生的自由基可以通過偶聯(lián)反應(yīng)、加成反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)等途徑來制備相應(yīng)的化合物。研究人員[12]還發(fā)現(xiàn)，自由基中間體可以繼續(xù)被氧化失去電子，形成碳正離子，該碳正離子可以與親核試劑反應(yīng)構(gòu)筑新的化學(xué)鍵(見圖2（b))。

圖2 自由基策略碳?xì)浠罨瘷C(jī)制及自由基反應(yīng)類型Fig.2 Hydrocarbon activation mechanism of free radical strategy and free radical reaction types

相較于過渡金屬催化的碳?xì)滏I官能團(tuán)化策略，自由基協(xié)助的碳?xì)滏I活化反應(yīng)不需要導(dǎo)向基團(tuán)參與，原子經(jīng)濟(jì)性高，符合日益嚴(yán)格的環(huán)保要求。因此，該策略一經(jīng)提出便引起了化學(xué)工作者的濃厚興趣。依據(jù)自由基產(chǎn)生方式，本文擬從光、熱致自由基協(xié)助碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)和電致自由基協(xié)助碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)兩個(gè)方面對(duì)自由基協(xié)助的碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)進(jìn)行論述。接著在每一部分按照成鍵類型，從C－O 鍵生成反應(yīng)、C－S 鍵生成反應(yīng)、C－C 鍵生成反應(yīng)及C－N 鍵生成反應(yīng)幾個(gè)方面予以論述。最后，本文分析總結(jié)了研究現(xiàn)狀，并提出后續(xù)研究方向。

2 光、熱致自由基協(xié)助的碳?xì)浠罨磻?yīng)

與經(jīng)典成鍵策略相比，自由基交叉偶聯(lián)成鍵策略剛剛興起。目前該成鍵策略存在的問題主要是反應(yīng)物自由基存在自偶聯(lián)現(xiàn)象，這極大地降低了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。在解決該問題的過程中，原子轉(zhuǎn)移自由基聚合理論(ATRA)被發(fā)現(xiàn)。該理論指出為提高自由基聚合可控性，減少自偶聯(lián)副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)體系中應(yīng)同時(shí)具有瞬態(tài)自由基和穩(wěn)態(tài)自由基，同時(shí)該理論中的持久自由基效應(yīng)(the persistent radical effect)也指出金屬的加入有利于得到高選擇性的產(chǎn)物[13]。

2.1 光、熱致自由基協(xié)助的C—O 鍵生成反應(yīng)

2008 年，Chang等[14]以乙苯1和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺2為反應(yīng)物，CuCl 為催化劑，PhI(OAc)2為氧化劑和自由基引發(fā)劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，70 ℃條件下反應(yīng)12 h，以78% 的收率得到乙苯卞位被氧化產(chǎn)物3(見圖3)。該反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)原料容易獲得，且反應(yīng)收率較高。

圖3 銅催化乙苯芐基位C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.3 Copper-catalyzed oxidation of C(sp3)-H bond of ethylbenzene benzyl

反應(yīng)機(jī)制推測(cè)如圖4 所示，催化劑前體CuCl首先被PhI(OAc)2氧化為CuCl(OAc)，并產(chǎn)生反應(yīng)副產(chǎn)物PhI。生成的CuCl(OAc) 在第二步中使N-羥基鄰苯二甲酰亞胺中羥基發(fā)生化學(xué)鍵均裂，形成以自由基形式存在的鄰苯二甲酰亞胺氧化物，而CuCl(OAc)則被還原為CuCl。在反應(yīng)的第三步中，鄰苯二甲酰亞胺氧化物將乙苯氧化，得到乙苯芐基位亞甲基自由基。該芐基自由基將與第二步反應(yīng)中產(chǎn)生的鄰苯二甲酰亞胺氧化物自由基發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物3。該反應(yīng)機(jī)制表明反應(yīng)體系中的銅催化劑僅負(fù)責(zé)鄰苯二甲酰亞胺氧化物的生成，反應(yīng)過程中碳?xì)滏I的活化官能團(tuán)化過程不需要借助體系中的金屬催化劑即可進(jìn)行。

圖4 銅催化乙苯芐位C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)機(jī)制Fig.4 Oxidation mechanism of ethylbenzene benzyl C(sp3)-H bond catalyzed by copper

由于反應(yīng)中使用CuCl 作為反應(yīng)的催化劑前體，因此該反應(yīng)存在金屬殘留問題，限制了反應(yīng)在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的應(yīng)用。隨后，2015 年Du等[15]發(fā)現(xiàn)，同樣以乙苯1和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺2為反應(yīng)物，不同的是本反應(yīng)體系以(n-Bu)4NI 為催化劑，過氧化氫叔丁醇(TBHP)為反應(yīng)氧化劑和自由基引發(fā)劑，乙腈為溶劑，75 ℃反應(yīng)6 h，以91%的收率得到乙苯卞位被氧化的產(chǎn)物3(圖5)。

圖5 TBHP 催化乙苯芐基位C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.5 TBHP catalyzes the oxidation of C(sp3)-H bond of ethylbenzene benzyl

與Chang等[14]所報(bào)道的反應(yīng)相比，本反應(yīng)最大不同在于反應(yīng)中羥基化學(xué)鍵均裂是由反應(yīng)中產(chǎn)生的叔丁醇自由基或過氧化叔丁醇自由基直接氧化所得，不需要金屬催化劑中介。機(jī)制顯示：反應(yīng)中，TBHP 首先在I—協(xié)助下發(fā)生過氧鍵均裂，形成叔丁醇氧自由基，碘單質(zhì)及氫氧根離子。該步中產(chǎn)生的碘單質(zhì)和氫氧根離子可以協(xié)助TBHP 分子中羥基發(fā)生均裂，形成過氧化叔丁醇自由基、H2O 和I—。產(chǎn)生的叔丁醇氧自由基和過氧化叔丁醇自由基均可將N-羥基鄰苯二甲酰亞胺氧化，生成鄰苯二甲酰亞胺氧化物(見圖6)。該氧化物有兩個(gè)作用：1）氧化反應(yīng)物乙苯形成芐基自由基；2）與生成的芐基自由基偶聯(lián)，得到目標(biāo)產(chǎn)物3。

相比于使用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行碳?xì)滏I氧化需要使用PhI(OAc)2和CuCl 將其活化為氮氧自由基中間體，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)本身就是一種穩(wěn)定的自由基，可以不經(jīng)活化直接用于反應(yīng)。2008 年Studer等[16]發(fā)現(xiàn)，以苯乙烯醛4和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)5為反應(yīng)底物，氮雜環(huán)卡賓為催化劑(C-1)，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)作為堿性添加劑協(xié)助碳?xì)浠罨^程中質(zhì)子的脫除，最終成功實(shí)現(xiàn)醛基碳?xì)滏I活化氧化反應(yīng)(圖7)。本反應(yīng)條件溫和，室溫即可發(fā)生。

圖7 卡賓化合物催化醛基C(sp2)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.7 Carbene compounds catalyze the oxidation of aldehyde group C(sp2)-H bond

隨后，Tan等[17]于2010 年報(bào)道，使用β-酮酯7和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)5為原料，孟加拉玫瑰紅 B 鈉鹽(Rose Bengal)為光敏劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，室溫條件下，家用熒光燈照射即可使反應(yīng)發(fā)生，得到羧酸酯α 位氧化產(chǎn)物8(圖8)。該反應(yīng)條件溫和，室溫即可發(fā)生，且所用的光源容易獲得，符合當(dāng)前綠色化學(xué)的要求。

圖8 光催化β-酮酯C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.8 Photocatalytic oxidation of β-ketoester C(sp3)-H bond

2012 年Li等[18]發(fā)現(xiàn)，以甲苯9為反應(yīng)原料，O2為氧化劑，g-C3N4型半導(dǎo)體為光敏劑，光照條件下使甲苯氧化為苯甲醛10(圖9)。本反應(yīng)無溶劑參與，且得到的苯甲醛無過氧化反應(yīng)發(fā)生，因此專一性較好。

圖9 光催化甲苯C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.9 Photocatalytic oxidation of toluene C(sp3)-H bond

隨后，2017 年Fukuzumi等[19]報(bào)道，以3-氰基-1-甲基喹啉為光敏劑，苯11、H2O 和O2為反應(yīng)物，乙腈為反應(yīng)溶劑，模擬太陽光的氙燈照射，反應(yīng)完成后得到苯酚12及過氧化氫13(圖10)。本報(bào)道中，氧氣作為氧化劑而苯酚上的氧則來自于水。

圖10 光催化甲苯C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.10 Photocatalytic oxidation of C(sp3)-H bond

2015 年，Wang等[20]報(bào)道，以對(duì)甲氧基苯甲酸14和環(huán)己烷15為反應(yīng)物，CuO 為催化劑，二叔丁基過氧化物(DTBP) 為自由基引發(fā)劑，K2CO3為堿，120 ℃反應(yīng)24 h，得到環(huán)己烷氧化產(chǎn)物16(見圖11)。

圖11 銅催化環(huán)己烷C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.11 Copper-catalyzed oxidation of cyclohexane C(sp3)-H bond

反應(yīng)機(jī)制顯示：反應(yīng)從氧化劑和自由基引發(fā)劑DTBP 在K2CO3、Cu(I)及受熱條件下發(fā)生過氧鍵均裂，產(chǎn)生叔丁醇氧自由基開始。隨后，該自由基與環(huán)己烷15反應(yīng)，得到自由基中間體17。該中間體可以被反應(yīng)體系中的Cu(Ⅱ)催化劑氧化，生成反應(yīng)中間產(chǎn)物環(huán)己烯18。該中間產(chǎn)物受到叔丁醇氧自由基的進(jìn)一步氧化，得到環(huán)己烯烯丙位自由基中間體19。隨后，該中間體與對(duì)甲氧基苯甲酸在Cu(Ⅱ)催化劑作用下得到反應(yīng)中間體20，隨后通過還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物16(見圖12)。

圖12 銅催化環(huán)己烷C(sp3)-H 鍵氧化反應(yīng)機(jī)制Fig.12 Oxidation mechanism of cyclohexane C(sp3)-H bond catalyzed by copper

同年Xuan等[21]報(bào)道，以N-芳基鄰羥基苯甲酰胺21和苯甲醛22為反應(yīng)物，Cu(OAc)2為催化劑，TBHP 為氧化劑和自由基引發(fā)劑，二甲基亞砜(DMSO)作為溶劑，90 ℃反應(yīng)10 h，最終得到C-H/O-H 鍵交叉脫氫偶聯(lián)產(chǎn)物23(見圖13)。

圖13 銅催化苯甲醛C(sp2)-H 鍵氧化反應(yīng)Fig.13 Copper catalyzed oxidation of benzaldehyde C(sp2)-H bond

2.2 光、熱致自由基協(xié)助的C—S 鍵生成反應(yīng)

有機(jī)硫化合物被廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、洗滌等行業(yè)[22]。因此含硫化合物合成方法的研究，一直是合成領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。傳統(tǒng)方法構(gòu)筑碳硫鍵通常需要高溫、毒性較大的有機(jī)溶劑，由于硫的存在非常容易引起催化劑中毒。以上種種缺點(diǎn)均與當(dāng)前綠色化學(xué)要求不符，所以發(fā)展一種高原子經(jīng)濟(jì)性，低能量損耗的構(gòu)筑C－S 鍵的方法成為當(dāng)前硫化學(xué)研究的共識(shí)。自由基具有較高的活性，引入自由基可以顯著地降低反應(yīng)能壘，因此自由基協(xié)助的含硫化合物合成方法，正在被當(dāng)前眾多研究人員所嘗試，并取得了一定的成果。

2013 年，Xiang等[23]報(bào)道，以二苯二硫醚24和1,4-二氧六環(huán)25為反應(yīng)底物，DTBP 為反應(yīng)氧化劑及自由基引發(fā)劑，不需額外溶劑，120 ℃條件下反應(yīng)12 h，得到二氧六環(huán)硫醚化產(chǎn)物26(圖14)。該反應(yīng)產(chǎn)率較高，且不需額外溶劑、催化劑。但是該反應(yīng)溫度較高，是其最大的不足。

圖14 醚類化合物α 位C(sp3)-H 鍵硫醚化反應(yīng)Fig.14 Thioetherification reaction of C(sp3)-H bond in α position of ether compounds

反應(yīng)機(jī)制顯示：反應(yīng)第一步為DTBP 受熱產(chǎn)生兩分子叔丁醇氧自由基。該自由基隨后與二氧六環(huán)25反應(yīng)，將二氧六環(huán)氧原子α 位碳?xì)滏I活化，生成α 位亞甲基自由基27。該亞甲基自由基與反應(yīng)物二苯二硫醚24反應(yīng)，得到反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物26及苯硫基自由基28。該自由基可繼續(xù)與二氧六環(huán)α 位亞甲基自由基發(fā)生偶聯(lián)，得到目標(biāo)產(chǎn)物26(見圖15)。

圖15 醚類化合物α 位C(sp3)-H 鍵硫醚化機(jī)制Fig.15 Thioetherification mechanism of C(sp3)-H bond in α position of ether compounds

針對(duì)上文提到的缺陷，Wang等[24]報(bào)道，通過向反應(yīng)體系中引入光敏劑，并更換反應(yīng)的氧化劑，成功將反應(yīng)的溫度降低至室溫。他們[24]以吖啶紅為光敏劑，呋喃29和二苯二硫醚24為反應(yīng)底物，TBHP 為反應(yīng)氧化劑，使用530～535 nm 光照射反應(yīng)體系，12 h 后成功得到呋喃α 位硫醚化產(chǎn)物30(見圖16)。

圖16 光催化醚類化合物α 位C(sp3)-H 鍵硫醚化反應(yīng)Fig.16 Photocatalytic thioetherification of C(sp3)-H bond in α position of ether compounds

2014 年，Sun等[25]以環(huán)己烷15和二苯二硫醚24為反應(yīng)物，DTBP 為氧化劑和自由基引發(fā)劑，120 ℃反應(yīng)18 h，成功得到環(huán)己烷單取代硫醚化產(chǎn)物31(見圖17)。與前述報(bào)道相比，本工作成功將反應(yīng)底物范圍由含雜原子烷烴擴(kuò)展至脂肪烴和環(huán)烷烴。同時(shí)，本反應(yīng)不僅適用于二苯二硫醚類化合物，二苯二硒醚類化合物同樣可以應(yīng)用于本反應(yīng)體系，得到單取代硒醚類化合物。但是與前述工作相比，本反應(yīng)體系需要充入氬氣保護(hù)，這提高了反應(yīng)的條件。

圖17 環(huán)己烷C(sp3)-H 鍵硫酯化/硒醚化反應(yīng)Fig.17 Sulfur esterification/selenium etherification of cyclohexane C(sp3)-H bond

同年，Lee等[26]則對(duì)DTBP 體系進(jìn)行進(jìn)一步挖掘，他們以甲苯9為反應(yīng)底物，DTBP 為反應(yīng)的氧化劑和自由基引發(fā)劑進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)創(chuàng)新之處在于，當(dāng)反應(yīng)以二苯二硫醚24為反應(yīng)物時(shí)，反應(yīng)得到甲苯芐基被氧化為羰基的硫酯化合物33。而當(dāng)反應(yīng)以二苯二硒醚32為反應(yīng)物時(shí)，產(chǎn)物為芐基硒醚化產(chǎn)物34(見圖18)。

圖18 環(huán)己烷C(sp3)-H 鍵硫酯化/硒醚化反應(yīng)Fig.18 Sulfur esterification/selenium etherification of cyclohexane C(sp3)-H bond

2011 年，Li等[27]以二苯二硫醚24和N,N-二甲基乙酰胺35為反應(yīng)底物，TBHP 為氧化劑和自由基引發(fā)劑，0.4 nm 分子篩為反應(yīng)添加劑，120 ℃反應(yīng)12 h，得到胺基α 位碳?xì)滏I硫醚化產(chǎn)物36(見圖19)。本反應(yīng)進(jìn)一步拓展了反應(yīng)物范圍，但是僅有3 種酰胺可以適用本反應(yīng)，且反應(yīng)選擇性較差是其最大不足。

圖19 胺基α 位C(sp3)-H 鍵硫醚化反應(yīng)Fig.19 Thioetherification of C(sp3)-H bond at α position of amino group

以上報(bào)道主要集中于C(sp3)-H 活化硫醚化反應(yīng)，對(duì)于廣泛存在于各種化合物中的C(sp2)-H 還沒有涉及。因此，將反應(yīng)底物范圍拓展至芳烴碳?xì)滏I活化硫醚化領(lǐng)域，成為研究人員亟待解決的工作。2016 年，Lei等[28]以均三甲氧基苯37和對(duì)氯苯硫酚38為反應(yīng)底物，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)為反應(yīng)氧化劑和自由基引發(fā)劑，甲苯為溶劑，室溫條件下反應(yīng)2 h，以98%的收率得到芳烴碳?xì)滏I單取代硫醚化產(chǎn)物39(見圖20)。

圖20 芳烴C(sp2)-H 鍵硫醚化反應(yīng)Fig.20 Thioetherification reaction of aromatic hydrocarbon C(sp2)-H bond

反應(yīng)機(jī)制顯示：首先，反應(yīng)底物均三甲氧基苯37和對(duì)氯苯硫酚38分別與DDQ 作用，得到苯硫自由基40和均三甲氧基自由基陽離子中間體41，隨后這兩種自由基發(fā)生自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到芳烴去芳構(gòu)化硫醚陽離子中間體42，該中間體通過脫質(zhì)子芳構(gòu)化，得到芳烴硫醚化產(chǎn)物39(見圖21)。

圖21 芳烴C(sp2)-H 鍵硫醚化反應(yīng)機(jī)制Fig.21 Thioetherification mechanism of aromatic hydrocarbon C(sp2)-H bond

2.3 光、熱致自由基協(xié)助的C—C 鍵生成反應(yīng)

2011 年，MacMillan等[29]報(bào)道，以N-苯基四氫吡咯43和對(duì)苯二腈44為反應(yīng)底物，Ir(ppy)3為光敏劑，NaOAc 為反應(yīng)添加劑，無溶劑，23 ℃條件下，可見光照射12 h，成功得到胺基α 位碳?xì)滏I芳基化產(chǎn)物(見圖22)。該反應(yīng)首次以簡(jiǎn)單的方法制得制藥行業(yè)大量使用的卞胺類化合物，且反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，溫和。

圖22 光催化胺基α 位C(sp3)-H 鍵芳基化反應(yīng)Fig.22 Photocatalytic arylation of C(sp3)-H bond at α position of amino group

反應(yīng)機(jī)制顯示(見圖23)：反應(yīng)從Ir(III)(ppy)3受到可見光光照被激發(fā)開始。激發(fā)態(tài)的*Ir(Ⅲ)(ppy)3具有較強(qiáng)的還原性，可以被對(duì)苯二腈44氧化為Ir(Ⅳ)(ppy)3。而對(duì)苯二腈則通過單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)被還原形成自由基活性中間體46。與此同時(shí)，Ir(Ⅳ)(ppy)3則將作為反應(yīng)物的三級(jí)胺43氧化為胺的自由基陽離子47，該陽離子在NaOAc 作用下失去一個(gè)質(zhì)子，形成亞甲基自由基48。最終中間體46和中間體48發(fā)生自由基偶聯(lián)反應(yīng)形成帶負(fù)電性的中間體49，該中間體通過脫去一個(gè)氰基負(fù)離子得到目標(biāo)產(chǎn)物45。

圖23 光催化胺基α 位C(sp3)-H 鍵芳基化反應(yīng)機(jī)制Fig.23 Mechanism of photocatalytic arylation of C(sp3)-H bond at α position of amino group

隨后，MacMillan等[30]繼續(xù)對(duì)該反應(yīng)體系進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。2013 年，MacMillan等[30]同樣以對(duì)苯二腈44為反應(yīng)底物和芳基源，Ir(ppy)3為反應(yīng)的光敏劑和自由基引發(fā)劑(見圖24)。所不同的是，因?yàn)橄蚍磻?yīng)體系中添加了卞胺類化合物作為有機(jī)催化劑(C-2)，本次報(bào)道中作者完成了對(duì)醛基β 位C(sp3)-H的選擇性碳?xì)浠罨蓟?/p>

圖24 光化學(xué)有機(jī)催化醛基β 位C(sp3)-H 鍵烷基化反應(yīng)Fig.24 photochemical organic catalytic alkylation of C(sp3)-H bond at β position of aldehyde group

反應(yīng)機(jī)制顯示：本實(shí)驗(yàn)是作者對(duì)2011 年報(bào)道的光催化體系的進(jìn)一步研究及拓展。其中，對(duì)苯二腈變?yōu)榛钚宰杂苫虚g體的半反應(yīng)與上次報(bào)道完全相同。所不同的是，作為反應(yīng)物之一的醛或酮50會(huì)首先與有機(jī)催化劑反應(yīng)，生成烯胺中間產(chǎn)物52。該中間產(chǎn)物被Ir(Ⅳ)(ppy)3氧化，形成烯胺自由基陽離子中間體53，隨后，該自由基發(fā)生分子內(nèi)電荷遷移，得到β位甲基自由基54。然后，通過自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到反應(yīng)中間產(chǎn)物55，最后脫除氰基，并芳構(gòu)化得到目標(biāo)產(chǎn)物51(見圖25)。

圖25 光化學(xué)醛基β 位C(sp3)-H 鍵烷基化反應(yīng)機(jī)制Fig.25 Mechanism of photochemical alkylation of C(sp3)-H bond at β position of aldehyde group

2015 年，Hashmi等[31]以N,N-二異丙基甲胺56和碘代苯乙炔57為反應(yīng)底物，Au 配合物為光敏劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，室溫條件下，太陽光光照得到胺基α 位炔基化產(chǎn)物。本反應(yīng)體系簡(jiǎn)單明了，條件溫和。美中不足的是，由于反應(yīng)中存在大量苯乙炔基自由基，所以反應(yīng)產(chǎn)物中不可避免地存在炔基自偶聯(lián)產(chǎn)物，這降低了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性(見圖26)。

圖26 光致金催化胺基α 位C(sp3)-H 鍵炔基化反應(yīng)Fig.26 Photogold Catalyzed Alkylation of C(sp3)-H Bond in α-position of Amino Group

反應(yīng)機(jī)制研究顯示：由于受到光照，反應(yīng)催化劑由基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)，處于激發(fā)態(tài)的催化劑具有較強(qiáng)的還原性，通過單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，碘代苯乙炔57生成苯乙炔基自由基61。同時(shí)，被氧化的催化劑通過單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)將二異丙基甲胺56氧化，自身恢復(fù)至基態(tài)。被氧化的二異丙基甲胺自由基59通過失去一個(gè)質(zhì)子，得到反應(yīng)自由基中間體60，該中間體與苯乙炔基自由基發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物58(見圖27)。

文化結(jié)構(gòu)一般包括物質(zhì)、制度和精神文化三層面；生態(tài)位是生態(tài)學(xué)中的一個(gè)重要概念，格里內(nèi)爾(J·Grinell,1917)最先將其定義為一個(gè)種或亞種所占據(jù)的基本空間單位。因此，文化生態(tài)可分為物質(zhì)、制度和精神3種文化生態(tài)位[4]。本文從福建武術(shù)3種文化生態(tài)位中各選取2個(gè)最具代表性的指標(biāo)(通過訪談專家“頭腦風(fēng)暴”獲得)進(jìn)行分析，以利于找出其存在的主要問題。

圖27 光致金催化胺基α 位C(sp3)-H 鍵炔基化反應(yīng)機(jī)制Fig.27 Mechanism of alkynylation of C(sp3)-H bond in α position of amino group catalyzed by photo-gold

2010 年，Yu等[32]以芳香肟醚62和對(duì)氯苯甲醛63為反應(yīng)底物，Pd(OAc)2為催化劑，TBHP 為氧化劑和自由基引發(fā)劑，乙酸為添加劑，甲苯為反應(yīng)溶劑，100 ℃反應(yīng)2 h 得到肟醚芳基碳?xì)滏I活化苯甲酰基化產(chǎn)物64(見圖28)。

圖28 鈀催化芳烴C(sp2)-H 鍵苯甲酰基化反應(yīng)Fig.28 Palladium Catalyzed Benzylation of C(sp2)-H Bond of Aromatic Hydrocarbon

反應(yīng)機(jī)制顯示：催化劑首先與反應(yīng)物芳香肟醚62反應(yīng)，得到二聚的雙核金屬有機(jī)配合物65，隨后金屬有機(jī)配合物65與對(duì)氯苯甲酰自由基66反應(yīng)，得到氧化加成中間產(chǎn)物67，該中間產(chǎn)物通過還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物67(見圖29)。

圖29 鈀催化芳烴C(sp2)-H 鍵苯甲酰基化機(jī)制Fig.29 Mechanism of palladium-catalyzed benzoylation of aromatic hydrocarbon C(sp2)-H bond

2015 年，You等[33]以吡啶甲酰胺為導(dǎo)向基團(tuán)，甲苯9為反應(yīng)物兼做反應(yīng)溶劑，Ni(acac)2為催化劑，DTBP 為氧化劑和自由基引發(fā)劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，140 ℃反應(yīng)18 h 實(shí)現(xiàn)了胺基α 位碳?xì)滏I芐基化反應(yīng)(見圖30)。本反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，且不需加入額外的溶劑，使用所用催化劑廉價(jià)易得，克級(jí)反應(yīng)產(chǎn)率較高。

圖30 鎳催化胺基α 位C(sp2)-H 鍵芐基化反應(yīng)Fig.30 Benzylation of C(sp2)-H bond in α position of amino group catalyzed by nickel

反應(yīng)機(jī)制顯示：本反應(yīng)第一步為DTBP 將Ni2+氧化為Ni3+，在此過程中，DTBP 分解為叔丁醇負(fù)離子和叔丁醇氧基自由基。叔丁醇氧基自由基與甲苯9反應(yīng)，將其氧化為芐基70。同時(shí)，Ni3+與吡啶酰胺68配位，生成配合物69。配合物69與芐基自由基70反應(yīng)，使得胺基α 位失去一個(gè)質(zhì)子，并形成胺基α 位芐基化自由基陽離子中間體71。該中間體隨后發(fā)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移，Ni3+被還原為Ni2+，而配體則隨著配合物72解離，形成目標(biāo)產(chǎn)物69(見圖31)。

2016 年，Doyle等[34]和Molander等[35]同時(shí)報(bào)道了一組類似的反應(yīng)。在兩課題組的報(bào)道中，他們均使用Ir 配合物作為光敏劑，負(fù)責(zé)將光能轉(zhuǎn)化為電能。兩篇報(bào)道均以四氫呋喃29和鹵代苯73、75為反應(yīng)底物，以鎳鹽為催化劑，加入相同的配體(4,4′-二叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶) 雙[(2-吡啶基) 苯基]銥(Ⅲ)六氟磷酸鹽(dtbbpy)，同時(shí)，向反應(yīng)體系加入磷酸鹽，作為堿性物質(zhì)以促進(jìn)碳?xì)浠罨磻?yīng)。使用藍(lán)光照射，室溫反應(yīng)得到醚類化合物α 位芳基化產(chǎn)物(見圖32)。

圖32 光致鎳催化呋喃α 位C(sp3)-H 鍵芳基化反應(yīng)Fig.32 Photonickel Catalyzed Arylation of C(sp3)-H Bond in α-position of Furan

反應(yīng)機(jī)制表明：該反應(yīng)第一步為Ir(Ⅲ)配合物受光照激發(fā)成為具有較強(qiáng)氧化性的激發(fā)態(tài)*Ir(Ⅲ)配合物。隨后，*Ir(Ⅲ)配合物將通過氧化性加成得到的Ni(Ⅱ)配合物77進(jìn)一步氧化，得到Ni(Ⅲ)配合物78，而Ir(Ⅲ) 則被還原為Ir(Ⅱ)。隨后，配合物78在光照作用下被激發(fā)，得到激發(fā)態(tài)配合物79。該配合物通過單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)將四氫呋喃氧化，使其失去一個(gè)氫原子，得到呋喃α 位自由基中間體80。中間體80隨后與Ni(Ⅱ)配位，生成金屬有機(jī)化合物81，最終，81通過發(fā)生還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物76，Ni(Ⅲ)則被還原為Ni(I)配合物，并通過氧化Ir(Ⅱ)配合物，得到活性Ni(0)催化劑(見圖33)。

圖33 光致鎳催化呋喃α 位C(sp3)-H 鍵芳基化反應(yīng)機(jī)制Fig.33 Mechanism of Arylation of C(sp3)-H Bond in αposition of Furan Catalyzed by Photonickel

2.4 光、熱致自由基協(xié)助的C—N 鍵生成反應(yīng)

2014 年，Hartwig等[36]以環(huán)己烷15和鄰苯二甲酰亞胺82為反應(yīng)物，CuI 為催化劑，(MeO)2Phen為配體，DTBP 為反應(yīng)氧化劑和自由基引發(fā)劑，苯為溶劑，100 ℃條件下反應(yīng)24 h 得到N-環(huán)己基鄰苯二甲酰亞胺83(見圖34)。

圖34 銅催化環(huán)己烷C(sp3)-H 鍵胺基化反應(yīng)Fig.34 Amination of cyclohexane C(sp3)-H bond catalyzed by copper

圖35 銅催化烷基C(sp3)-H 鍵胺基化機(jī)制Fig.35 Mechanism of amination of alkyl C(sp3)-H bond catalyzed by copper

2013 年，Bolm等[37]以對(duì)硝基苯甲醛86和(S)-(+)-S-甲基-S-苯亞磺酰亞胺87為反應(yīng)底物，CuBr為反應(yīng)催化劑，TBHP 作為反應(yīng)的氧化劑和自由基引發(fā)劑，以乙腈為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)12 h 得到醛基碳?xì)滏I活化胺基化產(chǎn)物88(見圖36)。本反應(yīng)催化劑用量較少，且反應(yīng)溫度較低。

圖36 銅催化醛基C(sp2)-H 鍵胺基化反應(yīng)Fig.36 Amination of C(sp2)-H bond of aldehyde group catalyzed by copper

反應(yīng)機(jī)制顯示：反應(yīng)開始，催化劑Cu(I)催化劑首先被TBHP 氧化為Cu(Ⅱ)催化劑90,然后，反應(yīng)物(S)-(+)-S-甲基-S-苯亞磺酰亞胺87與Cu(Ⅱ)催化劑反應(yīng)，得到Cu-N 配合物91。配合物91與由對(duì)硝基苯甲醛86產(chǎn)生的對(duì)硝基苯甲酰自由基90反應(yīng)，得到反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物88(見圖37)。

圖37 銅催化醛基C(sp2)-H 鍵胺基化反應(yīng)機(jī)制Fig.37 Mechanism of amination of aldehyde C(sp2)-H bond catalyzed by copper

3 電致自由基協(xié)助的碳?xì)浠罨磻?yīng)

隨著環(huán)境壓力的日益增大及化學(xué)合成技術(shù)的不斷進(jìn)步，綠色化學(xué)逐漸興起并受到整個(gè)社會(huì)的重視。在綠色化學(xué)合成領(lǐng)域，電化學(xué)合成技術(shù)由于具有避免使用有毒、危險(xiǎn)的氧化劑和還原劑，反應(yīng)條件溫和、能耗低，可以通過改變電極電勢(shì)來獲取不同產(chǎn)物等優(yōu)勢(shì)更是被廣泛關(guān)注。近些年，隨著碳?xì)浠罨芯康闹鸩缴钊耄娀瘜W(xué)合成技術(shù)開始被應(yīng)用至該領(lǐng)域，并取得了一些重要成果。其中，電化學(xué)輔助C-H/X-H 脫氫交叉偶聯(lián)，由于不需使用金屬氧化劑，并且產(chǎn)生的副產(chǎn)物為氫氣，因此該類反應(yīng)在綠色化學(xué)中占據(jù)著重要地位[38-40]。本節(jié)將對(duì)電化學(xué)輔助自由基參與的碳?xì)浠罨磻?yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

3.1 電致自由基協(xié)助的C—C 鍵生成反應(yīng)

碳碳鍵是構(gòu)成有機(jī)化合物的基本化學(xué)鍵之一。不同于傳統(tǒng)的生成碳碳鍵的方法，利用電化學(xué)手段通過自由基過程生成碳碳鍵不僅可以有效的降低反應(yīng)條件，使反應(yīng)可以更加順利達(dá)成，而且可以降低反應(yīng)能耗，減少副產(chǎn)物的生成。

2010 年，Jang等[41]報(bào)道了一例電化學(xué)有機(jī)催化的C-H/C-H 脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在本反應(yīng)中，以苯丙醛92和氧雜蒽93為反應(yīng)底物，四氫吡咯為反應(yīng)催化劑，四丁基高氯酸銨為反應(yīng)支持電解質(zhì)，CH2Cl2為反應(yīng)溶劑。無分隔電解池中，反應(yīng)的陰陽極均為鉑網(wǎng)電極，恒電流電解，電流值為50 mA，室溫反應(yīng)(見圖38)。本反應(yīng)不需要金屬催化，不存在金屬殘留，且室溫條件下即可進(jìn)行。

圖38 電化學(xué)有機(jī)催化脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)Fig.38 Electrochemical organic catalytic dehydrogenation cross-coupling reaction

2010 年Waldvogel等[42]使用硼摻雜金剛石(BDD,Boron-Doped Diamond)電極作為反應(yīng)的陽極，鎳電極作為陰極，六氟異丙醇作為反應(yīng)溶液，50 ℃條件下可以使4-甲基愈創(chuàng)木酚95自身或與各種芳香烴發(fā)生脫氫偶聯(lián)，形成新的聯(lián)芳烴類化合物96(見圖39)。該反應(yīng)的缺點(diǎn)為選擇性較差，且反應(yīng)產(chǎn)率較低。

圖39 電化學(xué)苯酚類化合物脫氫偶聯(lián)反應(yīng)Fig.39 Electrochemical dehydrogenation coupling reaction of phenolic compounds

2012 年Yoshida等[43]以石墨氈電極為陽極，鉑片電極為陰極，CH2Cl2為溶液，1,2-二甲氧基乙烷為添加劑，Bu4NB(C6F5)4為支持電解質(zhì)，-90 ℃條件下反應(yīng)3 h，成功生成五甲基苯98與萘97的C(sp2)-H/C(sp2)-H 交叉脫氫偶聯(lián)產(chǎn)物(見圖40)。反應(yīng)機(jī)制為：萘97首先在陽極區(qū)被氧化，得到萘的自由基陽離子中間體100。該中間體與五甲基苯98繼續(xù)反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物1-五甲基苯基萘101。本報(bào)道實(shí)現(xiàn)了惰性芳烴的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，但是由于其需要在極低的溫度下進(jìn)行(-90 ℃)，所以條件較為苛刻，應(yīng)用范圍受到限制。

圖40 電化學(xué)C(sp2)-H/C(sp2)-H 脫氫偶聯(lián)反應(yīng)Fig.40 Electrochemical C(sp2)-H/C(sp2)-H dehydrogenation coupling reaction

2014 年Wang 等[44]以乙酰苯102和丙二酸二甲酯103作為反應(yīng)底物，KOH 作為堿，KI 為支持電解質(zhì)，甲醇為反應(yīng)溶劑，鉑電極為反應(yīng)的陰極和陽極，恒電流20 mA 電解3 h，最終得到脫氫偶聯(lián)的產(chǎn)物104(見圖41)。與前人工作相比，本反應(yīng)使得脫氫偶聯(lián)的范圍從C(sp2)-H 鍵的范圍拓展至C(sp3)-H 鍵范圍，且反應(yīng)的產(chǎn)率較高，選擇性較好，副反應(yīng)較少。

圖41 電化學(xué)C(sp3)-H/C(sp3)-H 脫氫偶聯(lián)反應(yīng)Fig.41 Electrochemical C(sp3)-H/C(sp3)-H dehydrogenation coupling reaction

芐基正離子是一種活潑的反應(yīng)中間體。由于其過于活潑，導(dǎo)致其在反應(yīng)溶液中不能穩(wěn)定存在，也就無法累積到反應(yīng)必需的濃度，從而導(dǎo)致某些反應(yīng)無法發(fā)生。針對(duì)這一問題，Yoshida等[45]提出能否使用一芐基正離子穩(wěn)定化試劑與芐基正離子反應(yīng)生成反應(yīng)中間產(chǎn)物，然后該反應(yīng)中間產(chǎn)物與另一反應(yīng)物反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。2016 年，Yoshida等[45]使用H 型電解池，其中H 型電解池中間以4G 玻璃濾膜相隔，以炭氈電極為陽極，以鉑片電極為反應(yīng)陰極，以Bu4NB(C6F5)4為支持電解質(zhì)，CH2Cl2為溶劑，室溫條件下反應(yīng)，最終得到芐基位芳基化的產(chǎn)物(見圖42)。

圖42 電化學(xué)無金屬催化芐基碳?xì)浠罨蓟疐ig.42 Electrochemical metal-free catalytic arylation of benzyl hydrocarbon

2018 年Ackermann等[46]以2-苯甲酰氨基吡啶-N-氧化物109和苯乙炔110為反應(yīng)底物，Co(OAc)2·4H2O 為催化劑，NaOPiv 為堿，無支持電解質(zhì)，H2O/MeOH 混合溶液為反應(yīng)溶劑，無分隔電解池電化學(xué)體系以網(wǎng)狀玻璃碳(RVC) 為反應(yīng)陽極，鉑電極為反應(yīng)陰極，恒電流電解，電流值為4.0 mA。反應(yīng)溫度為23 ℃，反應(yīng)16 h 得到苯甲酰鄰位碳?xì)浠罨h(huán)化產(chǎn)物114(見圖43)。

圖43 電化學(xué)鈷催化芳烴碳?xì)滏I活化環(huán)化反應(yīng)Fig.43 Activation cyclization of aromatic hydrocarbons by carbon-hydrogen bonds catalyzed by electrochemical cobalt

反應(yīng)機(jī)制顯示：反應(yīng)的自由基歷程發(fā)生在反應(yīng)的陽極區(qū)。在該區(qū)域，反應(yīng)底物109被活性催化劑Co(Ⅲ)奪取一個(gè)電子，形成自由基陽離子中間體111。該中間體與Co(Ⅲ)化合物發(fā)生碳?xì)浠罨磻?yīng)生成新的Co(Ⅲ)配合物112。由于底物被預(yù)活化，因此反應(yīng)中碳?xì)浠罨姆磻?yīng)溫度可以在23 ℃進(jìn)行。反應(yīng)隨后經(jīng)歷炔烴110的遷移插入形成七元環(huán)中間體113，然后經(jīng)過還原消除，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物114(見圖44)。

3.2 電致自由基協(xié)助的C—O 鍵生成反應(yīng)

同樣在2017 年，Mei等[47]實(shí)現(xiàn)了電化學(xué)Pd 催化單齒導(dǎo)向C(sp3)-H 活化及氧化反應(yīng)。在該反應(yīng)中，Mei 課題組使用H 型電解池作為反應(yīng)容器，中間以Nafion 117 薄膜將反應(yīng)的陰極池和陽極池隔開。在反應(yīng)的陽極池，加入以肟作為導(dǎo)向基團(tuán)的反應(yīng)底物，Pd(OAc)2為催化劑，NaOAc 作為堿并起到支持電解質(zhì)的作用，以HOAc 為反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑。在反應(yīng)的陰極池，只加入NaOAc 和HOAc。反應(yīng)以鉑電極作為反應(yīng)的陰極和陽極，恒電流電解，電流值為1.5 mA，將反應(yīng)加熱至70 ℃，反應(yīng)12 h即可得到烷基碳?xì)浠罨趸漠a(chǎn)物(見圖45)。

圖45 電化學(xué)Pd(OAc)2 催化單齒導(dǎo)向γ 位碳?xì)溲趸磻?yīng)Fig.45 Electrochemical Pd(OAc)2-catalyzed single-toothoriented γ-site hydrocarbon oxidation reaction

2017 年Ackermann等[48]以2-苯甲酰胺基吡啶-N-氧化物92和乙醇為反應(yīng)底物，Co(OAc)2·4H2O為催化劑，NaOPiv 為堿，n-Bu4NPF6為支持電解質(zhì)，反應(yīng)物之一的乙醇同時(shí)作為反應(yīng)溶劑，無分隔電解池電化學(xué)體系以網(wǎng)狀玻璃碳(RVC)為反應(yīng)陽極，鉑電極為反應(yīng)陰極，恒電流電解，電流值為8.0 mA。反應(yīng)溫度23 ℃，反應(yīng)6 h 得到苯甲酰鄰位碳?xì)溲趸a(chǎn)物119(圖46)。

圖46 電化學(xué)鈷催化芳烴碳?xì)滏I醚化反應(yīng)Fig.46 Electrochemical cobalt catalyzed etherification of aromatic hydrocarbons by hydrogen bonding

反應(yīng)機(jī)制顯示：作為反應(yīng)物之一的2-苯甲酰胺基吡啶-N-氧化物109首先被電解池的陽極氧化，失去一個(gè)電子成為自由基陽離子中間體111。該中間體與同樣在陽極區(qū)產(chǎn)生的Co(Ⅲ)催化劑化合形成苯甲酰基鄰位碳?xì)浠罨a(chǎn)物117，隨后，配合物117的C—Co 鍵/O—Co 鍵逐漸斷裂，C—O 鍵逐漸形成，最終形成配合物118。該配合物通過還原性消除反應(yīng)得到反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物119，同時(shí)產(chǎn)生的Co(I)配合物經(jīng)過陽極氧化，恢復(fù)為Co(Ⅲ)催化劑(見圖47)。

圖47 電化學(xué)鈷催化芳烴碳?xì)滏I活化醚化機(jī)制Fig.47 Mechanism of activation etherification of aromatic hydrocarbons catalyzed by electrochemical cobalt

2012 年Boydston等[49]以對(duì)甲基苯甲醛120和芐醇121為反應(yīng)底物，卡賓化合物為反應(yīng)催化劑，DBU 為堿，四丁基溴化銨為支持電解質(zhì)，乙腈為反應(yīng)溶劑。無分隔電解池中，石墨電極為反應(yīng)的陽極，鉑電極為反應(yīng)陰極，恒電壓電解，電極電勢(shì)為0.1 V(vs.Ag/AgNO3)。反應(yīng)完成后，得到C—H/O—H 脫氫交叉偶聯(lián)產(chǎn)物122(見圖48)。本反應(yīng)以卡賓為催化劑，相對(duì)于金屬催化的類似反應(yīng)，本反應(yīng)無金屬殘留，且使用電化學(xué)的方式，不需要向反應(yīng)體系添加有毒有害的氧化劑，更加綠色環(huán)保。

圖48 電化學(xué)卡賓催化醛基碳?xì)滏I氧化反應(yīng)Fig.48 Carbon-hydrogen bond oxidation of aldehyde group catalyzed by electrochemical carbene

3.3 電致自由基協(xié)助的C—N 鍵生成反應(yīng)

利用電化學(xué)手段，進(jìn)行C—H/N—H 脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)，生成C—N 鍵是當(dāng)前電化學(xué)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并且已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。但是已報(bào)道反應(yīng)中，涉及單電子反應(yīng)歷程較少。絕大多數(shù)電化學(xué)C—H/N—H 脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)涉及雙電子反應(yīng)歷程。例如，2014 年，Little等[50]以苯并惡唑123和嗎啉124為反應(yīng)底物，乙酸為反應(yīng)添加劑及反應(yīng)支持電解質(zhì)，Bu4NI 為催化劑，CH3CN 為反應(yīng)溶劑，玻碳電極為反應(yīng)陽極，鐵電極為反應(yīng)陰極，恒電流電解，電流密度為6 mA/cm2(見圖49)。反應(yīng)中陽極的反應(yīng)歷程為雙電子過程，碘負(fù)離子在陽極上失去兩個(gè)電子，形成碘正離子。整個(gè)反應(yīng)也不涉及自由基過程。

圖49 電化學(xué)催化苯并惡唑C2 位胺基化反應(yīng)Fig.49 Electrochemical catalysis of C2 amination of benzoxazole

目前，涉及自由基歷程的電化學(xué)C—H/N—H 脫氫交叉偶聯(lián)反應(yīng)報(bào)道較少。2018 年Ackermann等[51]以2-苯甲酰氨基吡啶-N-氧化物109和嗎啉124為反應(yīng)物，Co(OAc)2·4H2O 為催化劑，KOAc 為堿，n-Bu4NPF6為支持電解質(zhì)，γ-戊內(nèi)酯(GVL)為反應(yīng)溶劑。無分隔電解池電化學(xué)體系以網(wǎng)狀玻璃碳為反應(yīng)陽極，鉑電極為反應(yīng)陰極，恒電流電解，電流值為4.0 mA。反應(yīng)溫度40 ℃條件下反應(yīng)24 h得到苯甲酰鄰位碳?xì)浒坊a(chǎn)物(見圖50)。

圖50 電化學(xué)鈷催化芳烴鄰位胺基化反應(yīng)Fig.50 Electrochemical cobalt catalyzed orthoamination of aromatic hydrocarbons

反應(yīng)機(jī)制表明，反應(yīng)在陽極區(qū)發(fā)生氧化反應(yīng)，網(wǎng)狀玻璃碳電極(RVC) 將反應(yīng)催化劑Co(OAc)2由Co(Ⅱ)氧化至Co(Ⅲ)。該Co(Ⅲ)可以發(fā)生兩種反應(yīng)，第一為Co(Ⅲ)催化劑從反應(yīng)底物2-苯甲酰氨基吡啶-N-氧化物109上奪取一個(gè)電子，使其被氧化為自由基陽離子中間體111。另一種反應(yīng)為活性的Co(Ⅲ)催化劑與上一步中的自由基陽離子中間體111反應(yīng)，對(duì)苯甲酰基鄰位碳?xì)滏I活化，形成配位化合物126。配合物126隨后經(jīng)歷配體交換形成含有C—N 鍵的反應(yīng)中間體127，該中間體經(jīng)過C—Co 鍵/N—Co 鍵逐漸斷裂，C—N 鍵逐漸生成的中間態(tài)128，得到最終產(chǎn)物129。還原消除所得的Co(I) 催化劑則被陽極氧化，形成新的Co(Ⅲ)活性催化劑。該反應(yīng)的自由基過程使得碳?xì)浠罨梢栽谳^低的溫度下發(fā)生，降低了反應(yīng)的條件(見圖51)。

圖51 電化學(xué)鈷催化芳烴鄰位胺基化機(jī)制Fig.51 Mechanism of ortho-amination of aromatic hydrocarbons catalyzed by electrochemical cobalt

同年，Lei等[52]以8-胺基喹啉導(dǎo)向苯甲酰胺130和嗎啉124為反應(yīng)底物，Co(OAc)2·4H2O 為催化劑，NaOPiv 為堿，n-Bu4NBF4為支持電解質(zhì)，乙腈為反應(yīng)溶劑。分隔電解池電化學(xué)體系以網(wǎng)狀玻璃碳電極為反應(yīng)陽極，鎳電極為反應(yīng)陰極，恒電流電解，電流值為10.0 mA。反應(yīng)溫度65 ℃條件下反應(yīng)3.5 h 得到苯甲酰基鄰位碳?xì)浒坊a(chǎn)物135(見圖52)。

圖52 電化學(xué)鈷催化喹啉導(dǎo)向芳烴鄰位胺基化反應(yīng)Fig.52 Electrochemical cobalt catalyzed quinoline-directedamination of aromatic hydrocarbons

電化學(xué)碳?xì)滏I胺基化不經(jīng)自由基過程也可以發(fā)生，但是與Ackermann等[51]所報(bào)道的自由基參與的胺基化反應(yīng)相比，條件較為苛刻，例如，電化學(xué)體系需要使用分隔池，以杜絕陰極區(qū)和陽極區(qū)反應(yīng)互相干擾。同時(shí)，反應(yīng)體系電流值明顯增大，達(dá)到10 mA，而溫度也有一定提升，達(dá)到65 ℃。以上缺陷限制了本反應(yīng)在方法學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用(見圖53)。

圖53 電化學(xué)鈷催化喹啉導(dǎo)向芳烴鄰位胺基化機(jī)制Fig.53 Mechanism of quinoline-guided amination of aromatic hydrocarbons catalyzed by electrochemical cobalt

2021 年，Wang等[53]報(bào)道，恒電流電解條件下，成功實(shí)現(xiàn)了芐基位C(sp3)-H 鍵胺基化反應(yīng)(見圖54)。該反應(yīng)不需要金屬催化劑，底物范圍寬，操作簡(jiǎn)單。

圖54 電化學(xué)芐基位碳?xì)浒坊磻?yīng)Fig.54 Electrochemical benzylation reaction

2022 年，Wan等[54]以烯胺酮139和硫脲140為反應(yīng)物，不需要催化劑及支持電解質(zhì)，室溫條件下，恒電流（I=10 mA）電解1.5 h，成功得到了烯烴碳?xì)滏I活化/環(huán)化胺基化的產(chǎn)物141(見圖55)。

圖55 電化學(xué)烯烴碳?xì)浒坊磻?yīng)Fig.55 Electrochemical alkylamination of olefins

4 總結(jié)與展望

綜上所述，目前自由基協(xié)助的碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)正在逐漸興起，其在C—O 鍵、C—C 鍵、C—N 鍵等生成方面取得了較大進(jìn)展。通過對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析我們發(fā)現(xiàn)熱致自由基協(xié)助的碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)，由于自由基前體物質(zhì)通常具有較強(qiáng)的氧化性，導(dǎo)致反應(yīng)副產(chǎn)物較多。而光催化方法則存在著光敏劑無法重復(fù)使用，催化轉(zhuǎn)化數(shù)較低的缺陷。相比起來，電化學(xué)合成策略通常在室溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)過程中避免了外源氧化劑的使用，所用電極可以多次重復(fù)使用，反應(yīng)成本較低。因此具有較大的潛力。

基于上述結(jié)果，我們認(rèn)為發(fā)展電致自由基協(xié)助碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)是碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)的下一步研究方向。目前該類研究剛剛展開，自由基反應(yīng)所獨(dú)有的選擇性較差等缺陷還未得到根本性解決。我們認(rèn)為通過改善電化學(xué)裝置設(shè)計(jì)，例如將電化學(xué)反應(yīng)和連續(xù)流動(dòng)技術(shù)相結(jié)合，降低電極間距離，將顯著減少反應(yīng)中自偶聯(lián)副反應(yīng)的發(fā)生。此外，交流電解技術(shù)剛剛興起，該技術(shù)的使用，將使得電致自由基協(xié)助碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)在反應(yīng)選擇性控制上取得進(jìn)一步的發(fā)展。