雷磊治療排卵障礙性不孕癥經驗淺析*

唐麗，田賽男，雷磊

湖南中醫藥大學 湖南長沙 410208

近年來排卵障礙性不孕發病率日漸增長[1-2]，為許多家庭帶去困擾，其發生常見于多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、未破裂卵泡黃素化綜合征等病機復雜的難治性疾病[2]，西醫治療以促排卵為主，主要應用來曲唑及克羅米芬等藥物，但克羅米芬抵抗[3]及來曲唑無反應等情況可能導致促排失敗，且應用克羅米芬可能降低子宮內膜容受性[4]，出現“高排低孕”的情況，影響妊娠結局。現有較多研究發現中西醫結合治療療效優于單純的西醫促排治療[5-7]且單純應用中醫治療效果良好[7-10]，由此可見中醫藥辨治在排卵障礙性不孕中療效可觀，合理進行辨證論治可為更多家庭帶來繁衍后代的希望。雷磊教授是婦科主任醫師，博士研究生導師，從事婦產科臨床、教學與科研工作30余年，有豐富的臨床經驗，擅長中西醫結合治療女性不孕癥、月經病、多囊卵巢綜合征、婦科腫瘤等婦產科疑難雜癥。本研究通過收集統計雷磊教授門診治療排卵障礙性不孕患者的處方用藥，總結雷磊教授治療排卵障礙性不孕的論治規律，以期為臨床醫家辨治排卵障礙性不孕癥拓展新思路。

資料與方法

1 處方來源

處方來源于2010年8月—2021年4月雷磊教授在湖南中醫藥大學第一附屬醫院婦科門診出診處方。共收集得到216名患者，得到處方452首。經篩選后納入160首處方。

2 處方篩選

2.1 納入標準 ①符合第九版《婦產科學》排卵障礙性不孕的相關診斷標準[6]；②年齡20～45歲；③就診時有懷孕意向但未孕，愿意接受雷磊教授以中藥內治法為主的治療方案的患者；④用藥處方詳細、劑量明確、療效確切。

2.2 排除標準 ①診斷不明確；②無具體藥物及劑量；③用藥處方藥物組成完全相同的處方；④接受雷磊教授治療前后進行過其他可能影響治療結局的治療手段，如其他藥物、手術等；⑤排除因盆腔因素導致的不孕[7]：如輸卵管相關因素，生殖器畸形，宮腔粘連等；⑥排除合并染色體異常[9]與合并心臟、腎、肝等臟器功能異常或凝血功能異常患者；⑦排除因男方因素[11]導致不孕患者。

3 規范統一中藥名稱

參考《中華人民共和國藥典》（2015版）規范中藥名稱，如“元寶草”統一規范為“劉寄奴”，“元胡”統一規范為“延胡索”，“棗皮”統一規范為“山茱萸”等；另外，由于藥物制法繁雜，為便于歸類，藥物錄入時未錄入相關制法，如“焦梔子”“炒梔子”等均錄為“梔子”。

4 數據錄入、統計與分析

4.1 數據錄入 將篩選后的中藥處方錄入Microsoft Excel 2010進行預處理，再將處理后的數據錄入中醫傳承輔助系統（V2.5）構建數據庫，錄入后由兩位研究者共同審核查對，確保數據的準確性和真實性。

4.2 數據統計 選擇統計報表系統中“方劑統計”功能，統計已構建的數據庫中的相關信息，包括藥物頻次、四氣統計、五味統計、歸經統計。

4.3 數據分析 ①選擇數據分析系統中“組方分析-組方規律”功能，設置支持度為50、置信度為0.8，得到處方規律；②選擇數據分析系統中“組方分析-新方分析”功能，設置相關度為8、懲罰度為4，得到核心組合及新處方。

結 果

1 數據統計

1.1 藥物頻次統計 共納入160首處方，涉及中藥178味，頻次≥50以上的藥物有20味，藥物頻次位于前10的分別為石斛、蓮子、熟地黃、甘草、當歸、山藥、黃芪、黨參、梔子、枸杞子，見表1。

表1 頻次≥50的藥物統計表

1.2 四氣、五味、歸經統計 四氣統計中，以溫（1080/2901）、寒（929/2901）、平（802/2901）氣為主；五味統計中，以甘（1784/4266）、苦（1173/4266）、辛（817/4266）為主；歸經統計中，肝經（1651/6670）、腎經（1228/6670）、脾經（1056/6670）位居前三。見表2。

表2 處方用藥四氣、五味、歸經統計

2 基于關聯規則的組方規律分析

基于關聯規則，設置支持度個數為50、置信度為0.8進行分析，得到75條數據，包含17味中藥，頻次在65以上的藥物組合共17組，“石斛-蓮子”“熟地黃-山藥”“石斛-山藥”“石斛-熟地黃”“石斛-熟地黃-山藥”位居前五，見表3。再對以上藥物組合進行分析，見表4。并對藥物組合之間的關聯進行“網絡展示”，見圖1。

圖1 藥物組合之間的網絡展示

表3 頻次≥65的藥物組合統計表

表4 藥物組合關聯規則（置信度＞0.98）

3 基于熵聚類的組方規律分析

以改進的互信息法的分析數據為基礎，設置相關系數為8，懲罰度為4，進行聚類分析，提取出16組核心組合，見表5。進一步演化出8個新處方，見表6，新處方的網絡展示見圖2。

圖2 新處方的網絡展示

表5 基于復雜系統熵聚類的核心組合

表6 基于熵層次聚類的新處方

討 論

1 概述

排卵障礙性不孕屬中醫“不孕癥”范疇，其病因多以腎虛為本，血瘀、肝郁、痰濕導致沖任失調為標[12]，也有脾腎不足、肝腎虧虛者[13]，病機責于腎-天癸-沖任-胞宮軸調節失衡，致腎之陰陽轉化失調，重陰不能轉陽，“的候”不至[14]。中醫治療有中藥內服、外敷、保留灌腸及針灸治療等等。雷磊教授臨證時多以肝脾腎不足、沖任失調辨證，考慮患者用藥依從性及經濟條件，多于卵泡期治以補益肝腎、健脾調沖之法，臨床療效可觀。

2 雷磊教授治療排卵障礙性不孕用藥性味歸經的分析

從數據分析的結果可見：雷磊教授在治療排卵障礙性不孕時，使用溫性藥物1080次，寒性藥物929次，平性藥物802次，涼、熱性藥物僅90次。由此可見，其使用溫寒藥物的次數相當，涼、熱性藥物少用。溫熱屬陽，寒涼屬陰，腎主一身之陰陽，又腎主生殖，腎之陰陽轉化失調，氤氳之候無法形成，故雷磊教授在臨證時用藥“法于陰陽”，注意陰陽調和平衡，不用大熱之品，避免耗傷陰液，亦不過用寒涼，避免阻遏陽氣，根據患者體質辨證，酌情用藥，如此則陰液充足，卵泡得以長養，且陽氣運行通暢，推動卵泡順利排出。

藥味方面，以甘、苦、辛味為主，甘味藥“能補能緩能和”，其中和之性與四氣之意相應，取“陰平陽秘，精神乃治”之效，又以補為主，促進卵泡的發育成熟，為正常排卵提供物質基礎；苦味藥能堅陰液，腎陰不足，則熱伏沖任，苦味藥瀉火存陰，與甘味藥同用，補養陰液的同時固護陰液防止其流失，相輔相成，以達塞流澄源之效。此外，苦味藥能泄能通，辛味藥能散能行，兩者配伍使用，則氣血通暢，為優勢卵泡的順利排出鋪橋搭路，掃除障礙。而酸、澀味藥以收斂固澀為主，不利于卵泡排出，故臨床少用。

中藥歸經以肝、腎、脾為主，肝藏血、腎藏精，肝腎同源，一損俱損，一榮俱榮，腎精為生殖之根本，故肝腎虛損則無以成泡，雷磊教授臨床用藥多予調補肝腎為主，肝體陰而用陽，肝血充足則其主疏泄功能正常，氣機通暢；腎主一身之陰陽，腎精充，精化氣，腎氣能推動生命活動的正常運行；脾為后天之本，氣血生化之源，在提供物質基礎的同時固攝精血等物質行其道，保障排卵等功能活動的正常運轉。肝脾腎三者的功能正常，則沖任對氣血、陰精的蓄藏有度，輸送功能正常，則任脈通，太沖脈盛，故能有子。

3 雷磊教授治療排卵障礙性不孕用藥及組方規律的分析

用藥頻次結果統計顯示雷磊教授治療排卵障礙性不孕處方中共涉及178味中藥，頻次排在前10的分別為：石斛（補陰藥）、蓮子（固精縮尿止帶藥）、熟地黃（補血藥）、甘草（補氣藥）、當歸（補血藥）、山藥（補氣藥）、黃芪（補氣藥）、黨參（補氣藥）、焦梔子（清熱瀉火藥）、枸杞子（補陰藥）。前十名中補益類藥物占比80%，其中滋養陰血藥物占比40%，補氣藥占比40%，排卵障礙性不孕主要病機為腎之陰陽轉化失調，重陰不能轉陽，雷磊教授臨證用藥時，不是直接應用補陽藥物補充陽氣，而是補充陰血等轉化的基本物質，以滋其源，源不斷則泉流不竭，再予以補氣藥物推動陰陽轉換的過程，激發機體陰陽轉化的發生，如此更加順應自然，促進正常排卵。

根據本研究“基于關聯規則分析雷磊教授臨床治療排卵障礙性不孕癥的組方規律結果”可知，常用藥物組合有75對，主要是補益脾腎類、補氣養陰類藥物的配伍應用。藥對“石斛-蓮子”是排卵障礙性不孕癥治療方劑中頻率出現最高的組合，其中石斛素有人間仙草之美稱，能益胃生津，滋陰清熱。《本草綱目》載其：“補五臟虛勞羸瘦，強陰益精，久服，厚腸胃，補內絕不足”。現代研究表明鮮石斛聯合促卵湯劑治療能改善卵泡發育不良不孕癥的妊娠率[15]，且石斛湯聯合促排卵藥治療PCOS不孕癥可減少促排藥物的應用[16]，并提高妊娠率，其可能機制為通過滋養陰液，使卵泡正常發育，且陰液充足給子宮內膜這塊“土地”提供了足夠的養分，使其達到納胎攝胎養胎的水平；蓮子在中國民俗中象征“早生貴子”“多子多福”之意，蓮蓬形似卵巢，蓮子形似卵泡，用蓮子補養卵泡，取中醫象思維之以形補形之意，蓮子既能補脾益腎，又能固澀，補澀兼施，雖澀，但其性味甘平溫和，澀以益腎固精為主，防止津液的流失，而力不足以影響正常卵泡的排出之勢，與石斛配伍使用，開源節流，使津液更加充足，且兩者配伍，健脾益腎力優，先后天相互資助，則卵泡發育正常，內膜得以長養，泡膜同治，受孕幾率大大增加。

此外，雷磊教授在治療排卵障礙性不孕癥患者時，考慮到備孕的特殊階段，用藥時多采用藥食兩用之品，如石斛、山藥、蓮子、枸杞子等，取其溫和之性，且作為食品，本身又有益養脾胃之用，養胃氣以扶正氣；并避免使用峻下、滑利、破血及有毒之品，以及可能導致胎兒畸形或影響胚胎發育的藥物，這一點所有醫生臨證時需牢記于心。

4 基于熵聚類的核心組合與新處方分析

本研究基于復雜熵聚類分析得出核心藥物組合16組，前五分別為續斷-補骨脂-白術、連翹-熟地黃-地錦草、熟地黃-地錦草-柴胡、澤蘭-桃仁-石斛、蓮子-山茱萸-牡丹皮；本研究基于熵層次聚類獲得新處方八首，前四分別為續斷-補骨脂-白術-肉蓯蓉、連翹-熟地黃-地錦草-金銀花-重樓、熟地黃-地錦草-柴胡-山藥、澤蘭-桃仁-石斛-赤芍-蓮子心-紅花。

從研究結果可知，基于熵聚類的核心組合皆為雷磊教授治療排卵障礙性不孕高頻用藥組合，可認為是其治療該疾病的核心處方，并由基于熵層次聚類獲得的新處方推導分析出其治療排卵障礙性不孕的基本組方大致由下面3類方加減化裁而來。①補腎健脾類。腎為先天之本，腎主生殖，藏精，《靈樞·決氣》有言：“兩神相搏，合而成形，常先身生，是謂精。”可見腎在生殖中的重要地位，腎氣受損，沖任虛衰，胞脈失養，無力推動成孕；腎陽不足，溫煦之力失常，胞脈虛寒，不能攝精成孕；腎陰損耗，物質基礎匱乏，且陰虛易生內熱，熱伏沖任，血海不寧，無法凝精成孕。而脾為后天之本，氣血生化之源，為生殖等生命活動提供足夠的能量儲備，故治療排卵障礙性不孕，以補腎健脾為主，代表方劑有毓麟珠、溫胞飲、養精種玉湯等合四君子湯加減。②清熱解毒、調補沖任類。“六氣皆從火化”“五志過極化火”，肝體陰而用陽，藏血而主疏泄，而女子經帶產乳數傷于血，故常有余于氣而不足于血，氣壅而滯，滯而化郁，郁久化火，則熱毒內生，且女子經期產后，血室大開，又因其特殊的生理結構，易感濕熱毒邪。熱毒蘊結于卵巢，影響卵泡的產生與排出；蘊結于輸卵管，影響卵泡的運輸；蘊結于胞宮，影響卵泡的著床；蘊結于沖任，則沖脈精血失于充盛，任脈妊養功能失職，故難于受孕。對于排卵障礙性不孕辨證有熱的患者，宜清熱解毒，調補沖任，攻補兼施，驅邪而不傷正，代表方劑有清熱調血湯、調肝湯等加減。需注意某些清熱解毒藥具有散結之效如連翹，還有一些有小毒，如重樓，應用這些藥物時藥量不宜過大，可于月經期或卵泡期使用，排卵后應避免使用，使用前應先排除妊娠可能。③理氣活血類。排卵障礙性不孕患者通常伴隨有月經后期、閉經等月經異常情況，此類組方一般為助孕前調理用藥，幫助恢復月經，務必排除妊娠后應用。且需牢記“備孕”的特殊階段，勿用破血動血、耗氣散氣之品。活血藥應用丹參、紅花、益母草等活血調經藥，或丹皮、赤芍類活血涼血藥，而非破血逐瘀類藥物；理氣藥物應用香附、玫瑰花等芳香行氣之品，而非破氣耗氣散氣類藥物，且香附為“氣病之總司，女科之主帥”，為婦科調經之要藥，現代藥理學研究發現其揮發油有雌激素樣作用，能促進卵泡發育，并促進子宮內膜的增生，達到泡膜同調的效果。此類組方代表方劑為香附歸芎湯、調經種玉湯等。此外，在排卵前助孕用藥中可酌加玫瑰花、三七花等花類藥物[17]以通達胞宮脈絡，促進卵泡的正常排出。

小 結

本研究通過收集統計雷磊教授門診治療排卵障礙性不孕患者的處方用藥，總結雷磊教授治療排卵障礙性不孕的論治規律、治則治法：雷磊教授臨證治療排卵障礙性不孕癥時多以肝脾腎不足、沖任失調辨證，治以補益肝腎、健脾調沖之法。對于排卵障礙導致的閉經或月經后期患者，予以理氣活血類藥物調經后再予助孕，用藥前需排除妊娠。遣方用藥方面以補益藥物為主，注意“陰平陽秘”“以平為期”，且充分考慮到患者“備孕”的特殊階段，用藥時多采用藥食兩用之品，并避免使用峻下、滑利、破血、耗氣及有毒之品，以及可能導致胎兒畸形或影響胚胎發育的藥物，在保證療效的同時保證醫療安全。本研究不足之處在于：①中藥制法不同可能影響整個組方的療效，本研究為便于統計未錄入中藥制法，可能影響統計結果，可進一步展開研究；②有較多病例資料因隨訪失敗而丟失，要建立健全病例資料信息系統，方便今后隨訪。

本研究結果有望能為臨床醫家治療排卵障礙性不孕癥的提供新思路，可進一步通過文獻檢索納入更多醫家診斷明確且有效治療的醫案進行統計分析，以使結果對臨床的指導意義更大，更好地服務于臨床。