桑黃飲片聯合化療治療晚期胃癌臨床觀察及其對免疫功能的影響*

楊靜怡，陳友謀，汪天明，張東偉，張紹虎，王春花，陳剛，李寧，祝永福，7

1 安徽省肥西縣中醫院 安徽合肥 230000

2 安徽中醫藥大學研究生院 安徽合肥 230012

3 安徽中醫藥大學中西醫結合學院 安徽合肥 230012

4 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

5 安徽省森湶谷藥業股份有限公司，安徽省康美來大別山生物科技有限公司 安徽六安 237000

6 安徽醫科大學藥學院 安徽合肥 230032

7 胡國俊傳承人才培養辦公室 安徽合肥 230031

據報道，胃癌（gastric cancer，GC）目前位居全球高發惡性腫瘤的第5位，全球每年有超過100萬人新診斷出患有胃癌[1]。在我國大多數患者就診時已為晚期或發展為轉移性胃癌，僅達4.3%的5年生存率，12～15個月的半數生存期，預后較差[2-3]。目前腫瘤的靶向及免疫治療在晚期胃癌（AGC）中的地位十分重要，但是細胞毒性化療仍然在ACG的一線標準治療中起著核心作用，包括殺瘤減瘤，緩解癥狀，延長生存時間[4]。有臨床研究發現[5]正常的機體組織不可避免地會受到化療藥物的損傷，而中醫藥（TCM）因其獨具的有效性及微小的不良反應可使癌癥患者獲益，其作為腫瘤的補充和替代療法已被廣泛接受[6]。藥理研究已證實桑黃（Phellinusbaumii）具有抗腫瘤、免疫調節、抗炎等功效[7]，其抗腫瘤作用被廣泛關注，并應用于腫瘤患者的輔助治療中。依托于我科關于桑黃飲片臨床研究的開展，本研究旨在探討桑黃飲片聯合化療對AGC患者的臨床療效及對其免疫功能的影響，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料

選擇2019年12月—2022年6月于安徽中醫藥大學第一附屬醫院的60例AGC住院患者，據數字法將60例對象隨機分至觀察組及對照組，各為30例。觀察期間對照組脫落2例，實際完成58例。其中觀察組男16例，女14例，年齡32～76歲，平均（58.75±11.14）歲；臨床分期：ⅢB期8例，ⅢC期14例，Ⅳ期8例；病理分型：1例腺鱗癌，5例印戒細胞癌，24例腺癌；對照組男17例，女11例，年齡43～78歲，平均（64.61±9.77）歲，臨床分期：ⅢB期6例，ⅢC期12例，Ⅳ期10例；病理分型：1例腺鱗癌，2例印戒細胞癌，25例腺癌。2組一般資料經比較具備可比性（P＞0.05）。本研究經倫理委員會批準，倫理號：2021AH-63。

2 診斷標準

2.1 西醫診斷標準 西醫符合2018年版《胃癌診療規范》[8]中相關標準，經細胞學或組織學病理證實為胃癌，TNM分期為Ⅲ期-Ⅳ期。

2.2 中醫診斷標準 中醫符合《中醫病證診斷療效標準》[9]中的氣虛血瘀證，主要有：乏力體倦，食少納呆，神疲懶言，兼有面色晦滯，胃脘疼痛，拒按不移，排便無力、便溏等，舌淡暗或有瘀斑，脈沉遲或結代；③滿足化療指征；④理解并配合研究者。

3 排除、脫落標準

3.1 排除標準 ①存在原發免疫缺陷病及其他重疾、感染性疾病或精神障礙者，免疫調節劑治療的患者；②因消化道梗阻或出血致禁食不能口服藥物者；③近3個月內有接受其他試驗藥物治療者。

3.2 脫落標準 ①參與過程中患者病情突然惡化或伴發其他重疾須緊急救治者；②未按照實驗要求配合者；③患者失訪；④患者因私人事件自行放棄治療。

4 治療方法

4.1 對照組 注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20183378，規格：100mg）劑量：120 mg/m2，于療程第1天靜脈滴注；替吉奧膠囊 （江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規格：20mg），1次1粒，2次/d于餐后口服，連服2周后停藥1周；每21d為1周期，連續2周期化療。觀察組在化療基礎上加服桑黃飲片（由安徽省森湶谷藥業股份有限公司生產），具體為：每日早中晚各沖服1袋（每袋含量折合桑黃飲片10g，每人每天服用相當于30g桑黃飲片），以21d為1個療程，連服2個療程。2組均予常規性化療相關對癥處理；對化療中出現的骨髓抑制（Ⅲ度及以上）者給予粒細胞集落刺激因子、重組血小板生成素、促紅細胞生成素或輸血等對癥治療；出現的肝腎損害達Ⅲ度及以上者及時予以護肝保腎對癥處理。

5 觀測指標

觀察治療2個周期后近期療效、中醫癥候療效，EORTC（生命質量測定量表）QLQ-C30評分對比，不良反應發生率，以及IgG、IgM、IgA和IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α水平變化。Ig檢測工作均由安徽中醫藥大學第一附屬醫院檢驗室完成；采用 ELISA試劑盒（深圳欣博盛生物科技有限公司）：將空腹血離心后的血清保存，送于安徽中醫藥大學實驗室使用ELISA方法檢測IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α，具體操作步驟按照酶聯免疫試劑盒上的說明書嚴格完成。

6 療效評價方法

近期療效：以疾病緩解+部分緩解+疾病穩定例數之和占病人總例數的百分率為疾病控制率（DCR）；中醫證候療效：視治療前后積分變化值與治前積分比降低2/3為顯效，降低程度在1/3-2/3范圍內為有效；降低1/3以下為無效。

7 統計學方法

統計數據分析采用SPSS18.0軟件包。滿足正態分布的計量資料用t檢驗以（）表示，反之用Mann-Whitney U檢驗，以（M，Q）表示。組內、組間比較數據資料滿足正態分布時，對應選擇配對或獨立樣本t檢驗，反之選擇非參數檢驗。若為等級資料，采用秩和檢驗。若為定性資料，采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有顯著性意義。

結 果

1 2組患者近期療效比較

觀察組DCR為73.3%，與對照組DCR 67.9%相近（χ2=0.520，P=0.771＞0.05）。見表1。

表1 2組患者近期療效比較

2 2組患者中醫證候療效比較

2組總有效率差異有統計學意義（χ2=6.712，P=0.035＜0.05）。見表2。

表2 2組患者中醫證候療效比較

3 2組患者QLQ-C30評分比較

3.1 QLQ-C30功能領域和總體健康評分比較 治療前2組各功能分數差別不大（P＞0.05），可比性存在；治療后觀察組軀體、情緒、總體健康功能分數優于對照組，差異有意義（P＜0.05），2組在角色、認知、社會功能方面均無差異（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者QLQ-C30功能領域和總體健康評分比較

3.2 QLQ-C30各癥狀領域評分 治療前2組各癥狀分數差別不大（P＞0.05），可比性存在；治療后觀察組在疲倦、惡心嘔吐、失眠、腹瀉單項評分低于對照組，差異有意義（P＜0.05）。2組在疼痛、呼吸困難、食欲減退、便秘及經濟困難等無差異（P＞0.05）。見表4。

表4 2組患者治療前后QLQ-C30各癥狀領域評分變化

4 免疫功能指標觀測結果

4.1 2組患者Ig G、Ig A、IgM水平比較 治療前2組Ig G、Ig A、Ig M差別不大（P＞0.05），可比性存在；治療后，2組Ig G、Ig A值均較前降低，其變化存在意義（P＜0.05），觀察組Ig G、Ig A表達高于對照組（P＜0.05），但均在Ig M上變化不大（P＞0.05）。見表5。

表5 2組患者Ig G、Ig A、IgM變化比較（）

表5 2組患者Ig G、Ig A、IgM變化比較（）

注：組內治療前后比，△P＜0.05；組間比，*P＜0.05。

對照組治療前治療后治療前治療后Ig G/（g/L）10.52±2.039.54±2.35△*10.40±1.808.36±1.49△Ig A/（g/L）2.19±0.491.93±0.64△*2.16±0.471.59±0.45△Ig M/（g/L）1.23±0.511.23±0.621.21±0.471.16±0.40指標觀察組

4.2 2組患者IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α水平比較 治療前2組IFN-γ、IL-2、IL-4、TNF-α差別不大（P＞0.05），可比性存在；治療后，2組IFN-γ、IL-2表達上調，IL-4、TNF-α下調，且變化同療前比均有差異（P＜0.05）；觀察組IFN-γ、IL-2水平優于對照組（P＜0.05），但治療后2組間IL-4、TNF-α比較變化不大（P＞0.05）。見表6。

表6 2組患者治療前后IFN-γ、IL-2、IL-4及TNF-α變化比較 （）

表6 2組患者治療前后IFN-γ、IL-2、IL-4及TNF-α變化比較 （）

注：組內治療前后比，△P＜0.05；組間比，*P＜0.05。

對照組治療前治療后治療前治療后IFN-γ/（pg/mL）11.05±1.9515.04±4.26△*11.60±2.4612.47±2.70△IL-2/（ng/L）13.86±8.2820.39±8.67△*12.66±8.5515.07±8.09△IL-4/（ng/L）9.12±4.557.53±3.79△9.10±3.628.24±3.39△TNF-α/（pg/mL）93.76±26.1988.56±21.40△93.04±26.0779.36±23.13△指標觀察組

4.3 2組患者不良反應發生率比較 對照組的不良反應發生率53.6%，顯著高于觀察組13.3% （χ2=10.645，P＜0.05）。見表7。

表7 2組患者不良反應發生率比較

討 論

盡管腫瘤靶向及免疫治療經數年的發展進步巨大，但化療依舊是晚期胃癌的主要治療方法，在臨床有著廣泛的使用且頗具療效。有效的化療治療能夠控制瘤灶進展，緩解病情發展，對于胃癌患者的生存時間能起到延長的作用[10-11]。只是化療的不良反應成為了一個不可避免的缺點。相關報道指出化療期間超過半數患者有出現疲乏狀態，而疲乏的產生亦會對生活質量造成不可避免的下降[12]。化療產生的種種負性影響雖不致致命，卻使患者容易對治療心生畏懼、焦慮，易對治療喪失信心，使得正常的治療受擾，影響治療效果導致生活質量的下降。中醫學將化療后產生的不良反應歸結于人體正氣虛損，癌邪又進一步損傷正氣所造成的，化療藥物所發揮的祛邪之力峻猛，雖殺滅了局部的腫瘤細胞，但同時因其攻伐之力亦較強，正常組織或細胞也難逃化療藥物的毒性和誤傷。

傳統中醫典籍將胃癌歸結為“胃脘痛”“噎膈”“反胃”，亦可視為“伏梁”，或名其為“積聚”“癥瘕”等病癥。如《治法機要》所述：“壯人無積，虛人則有之”，強調了正虛是發病的內傷基礎。基于胃癌的發展始終不離正虛，尤其胃癌進展至晚期時，癌毒漸猛加上化療之藥毒，持續攻襲人體，使得機體正氣被更大程度地耗損。即積聚漸久，元氣則日虛，愈攻則愈虛。晚期胃癌患者正氣與癌毒并存，正邪交爭已久，正氣虧虛不足以鼓邪外出，使得癌毒內陷日積月累，繼而損傷氣血陰陽，五臟失司，日久血瘀毒聚，即呈因虛致瘀之態。因此晚期胃癌的治療，應以“扶正”為宗，兼顧解毒散瘀之法。而古籍中就有記載桑黃有扶正固本、解毒散瘀之效，在治癥瘕積聚如腫瘤疾病、虛損性積病、血證方面有獨特作用，能“利五臟，宣腸胃氣，排毒氣”，對于五臟虛致氣虛血瘀者、久疾失治者適服[13-15]。現代研究亦證實了這一點，桑黃與抗瘤化療藥物聯用時其增效減毒作用突出，能夠起到提升免疫力、保肝抗炎等作用，以達到抗癌目的，是目前國際關注度較高的生物免疫調節劑[16-17]。本次研究中發現采用聯合桑黃飲片治療的患者治療效果，其在中醫癥候療效、QLQ C-30評分中的軀體、情緒功能及總體健康上均較單用化療組有所改善，且對于疲乏、惡心嘔吐、失眠、腹瀉等有一定緩解之效。體現了經桑黃飲片治療后，晚期胃癌患者的整體生存狀態有向良好態勢發展的趨勢，說明了桑黃的扶正抗腫瘤之效，通過發揮其扶正之功，增強機體免疫功能，以整體調節機體全身功能，緩解了部分臨床癥狀。同時桑黃飲片某種程度上可能起到了一定的心理慰藉作用，減輕了患者的心理、生理負擔，有效改善了患者的負面情緒，從而提升生活質量。且本研究發現桑黃輔助治療組的不良反應生率低于單純化療組，表明了桑黃具備安全性，某種程度上可以減輕化療的負性影響，這與相關研究報道的桑黃安全無毒相一致[18]。說明中醫藥的介入治療對于胃癌患者化療后不良反應的發生是有緩解作用的，桑黃的扶正作用是一個整體調節的過程。

既往有研究指出晚期胃癌者經化療后往往亦會出現免疫球蛋白的異常表達，多為降低[19-20]，且胃癌患者體內存在IFN-γ、IL-4、IL-2、TNF-α等多種因子紊亂表達的免疫抑制狀態[21-22]。其中IFN-γ、IL-2、TNF-α等由Th1型分泌，該類因子在抗瘤的過程中識別出腫瘤抗原并與其相結合，引發免疫應答進而抑瘤、抗瘤；而IL-4、IL-10等主要由Th2型表達，其會阻礙影響抗瘤免疫應答的發生，并對Th1型產生抑制，使其抗瘤效應減弱[23-24]。本研究中顯示2組Ig G、Ig A水平均較療前減少，而加用桑黃飲片組降幅要低于化療組，該變化既符合了化療會對免疫造成損傷，也體現了桑黃可作用于化療后免疫低下的改善。且觀察組經桑黃聯合治療后IFN-γ、IL-2表達水平上調，IL-4、TNF-α下調，表明桑黃對于胃癌化療患者的Thl/Th2細胞失衡有糾正調節作用。

綜上，桑黃飲片聯合化療治療方案與化療治療方案在近期療效上相近，但桑黃飲片配合化療能有效糾正晚期胃癌患者血清免疫因子表達，改善免疫功能，降低血清IL-4、TNF-α水平，上調IFN-γ、IL-2水平，緩解Ig G、Ig A表達低下，優化生活質量、降低化療不良反應的發生率。