鹽酸貝尼地平片聯合銀杏酮酯片治療老年高血壓合并2型糖尿病腎病療效觀察

趙玉紅 顏蕾 寧思思 崔兆強 葉文成 史嘉煒 馮春琳 史婷

摘 要 目的：觀察鹽酸貝尼地平片聯合口服銀杏酮酯片治療老年高血壓合并2型糖尿病腎病的臨床療效。方法：選取2019年1月—2021年6月天山中醫醫院及上海市長寧區北新涇街道社區衛生服務中心診治的老年高血壓合并2型糖尿病腎病患者100例，隨機分為兩組。對照組給予鹽酸貝尼地平片治療，4～8 mg/d，1次/d；觀察組在對照組基礎上口服銀杏酮酯片，1粒/次，3次/d。治療12個月后比較兩組患者臨床總有效率，并在治療1個月、3個月、12個月后分別比較兩組腎功能指標、血壓和血糖值，比較兩組再住院率和死亡率及不良反應發生率變化。結果：治療12個月后，觀察組總有效率為96.00%，高于對照組的76.00%（P<0.05）。觀察組尿微量白蛋白（mALB）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys-C）、血肌酐（Scr）、血漿N末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）值均低于對照組（P<0.05），而腎小球濾過率（eGFR）值則高于對照組（P<0.05）；觀察組血壓、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）值在治療后均較對照組有所降低（P<0.05）。觀察組再住院率、死亡率低于對照組（P<0.05），不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：鹽酸貝尼地平片與銀杏酮酯片聯合治療老年高血壓合并2型糖尿病腎病，可改善患者各項指標，提高臨床療效。

關鍵詞 老年高血壓；2型糖尿病腎??；銀杏酮酯片；鹽酸貝尼地平片

中圖分類號：R544.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2023）10-0019-04

引用本文 趙玉紅， 顏蕾， 寧思思， 等. 鹽酸貝尼地平片聯合銀杏酮酯片治療老年高血壓合并2型糖尿病腎病療效觀察[J]. 上海醫藥， 2023， 44（10）： 19-22； 30.

基金項目：科技部十三五重點研發課題（2016YFC1300103/03）

Observation of efficacy of benidipine hydrochloride tablets combined with ginkgo ketoester tablets in the treatment of elderly hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy

ZHAO Yuhong1， YAN Lei1， NING Sisi1， CUI Zhaoqiang2， YE Wencheng1， SHI Jiawei1， FENG Chunlin1， SHI Ting3

（1. Department of Cardiology of Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Changning District， Shanghai 200051， China； 2. Department of Cardiology of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Biomedical Engineering of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To observe the clinical efficacy of benidipine hydrochloride tablets combined with oral administration of ginkgo ketoester tablets in the treatment of the elderly hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods： One hundred elderly patients with hypertension combined with type 2 diabetic nephropathy were collected from Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， and Beixinjing Community Health Service Center of Shanghai from Jan. 2019 to June 2021 and randomly divided into two groups. The control group was treated with benidipine hydrochloride tablets 4-8 mg/d， once a day； the observation group was treated with ginkgo ketoester tablets 1 pill/time， 3 times/d on the basis of the control group. After 12 months of treatment， the clinical total effective rate between the two groups was compared. And after 1 month， 3 months and 12 months of treatment renal function index， blood pressure and blood glucose value， and the change of rehospitalization rate， mortality and adverse reaction rate between the two groups were compared. Results： After 12 months of treatment， the total effective rate in the observation group was 96.00%， which was higher than 76.00% in the control group（P<0.05）. Urinary microalbumin（mALB）， β 2-microglobulin（β2-MG）， serum cysteine protease inhibitor C（Cys-C）， serum creatinine（Scr） and plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-pro BNP） values in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）， the glomerular filtration rate（eGFR） in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）； the values of blood pressure， fasting blood glucose（FPG）， postprandial blood glucose（2 h PG） and glycosylated hemoglobin（HbA1c） in the observation group were lower than those in the control group after treatment（P<0.05）. The rehospitalization rate and mortality rate in the observation group were lower than those in the control group and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion： Benidipine hydrochloride tablets combined with ginkgo ketoester tablets in the treatment of elderly hypertensive patients with type 2 diabetic nephropathy can improve various indicators of patients and improve clinical efficacy.

KEY WORDS elderly hypertension； type 2 diabetic nephropathy； Ginkgo ketoester tablet； benidipine hydrochloride tablet

2型糖尿病發病率逐年上升，臨床上常見2型糖尿病合并高血壓，多數患者可出現腎功能損害。老年高血壓并發2型糖尿病腎病患者體內血管緊張素Ⅱ過量，其作用于腎小球導致腎臟損傷[1-2]。銀杏酮酯片是新一代銀杏葉制劑，可通過降低血液粘稠度、改善血液流變性、減輕血管痙攣，達到保護靶器官的顯著作用，并且其劑型生物利用度更高。心血管領域的研究證實銀杏酮酯片對肝腎系統損害小，保護作用突出[3]。然而，關于該藥物用于老年高血壓2型糖尿病腎病中的有效性和安全性的相關研究較少。本研究通過鹽酸貝尼地平片聯合銀杏酮酯片治療老年高血壓合并2型糖尿病腎病，探討其治療的有效性和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年6月天山中醫醫院及上海市長寧區北新涇街道社區衛生服務中心門診及住院診治的老年高血壓合并2型糖尿病腎病患者100例，均符合《中國老年高血壓管理指南2019》[4]中老年高血壓診斷標準和《2020年糖尿病腎病多學科診治與管理專家共識》[5]中2型糖尿病腎病診斷標準；糖尿病腎病Mogensen分期為Ⅲ期。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各50例。觀察組中男性28例，女性22例，年齡為61～81歲，平均（65.42±2.78）歲；高血壓合并2型糖尿病腎病病程1～21年，平均（12.11±1.42）年；平均體質量指數（body mass index，BMI）為（27.47±2.41）kg/m2。對照組中男性29例，女性21例，年齡為61～80歲，平均（64.45±2.72）歲；高血壓合并2型糖尿病腎病病程1～22年，平均（12.55±1.46）年；平均BMI（26.98±2.36）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。患者及家屬簽署知情同意書。排除：①有精神疾病史者；②心、肝、腎等臟器功能損傷嚴重者；③嚴重腫瘤、血液等疾病史者；④對使用藥物過敏者；⑤中途退出者；⑥繼發性腎臟疾病史者。

1.2 方法

兩組患者均給予高血壓合并2型糖尿病腎病一般處理，包括給予降糖降壓、腎功能改善藥物等。對照組給予服用鹽酸貝尼地平片（山東華素制藥有限公司）4～8 mg，每日1次；觀察組在對照組基礎上加用銀杏酮酯片（上海上藥杏靈科技藥業股份有限公司）治療，每次1粒，每日3次。兩組均治療12個月。

1.3 觀察指標

檢測兩組患者治療后腎功能相關指標：血漿N末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、尿微量白蛋白（mALB）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys-C）、血肌酐（Scr），估算腎小球濾過率（eGFR）。同時于治療前、治療1個月、3個月、12個月后記錄患者血壓、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）變化。并觀察兩組患者治療及隨訪期間患者再住院率、死亡率及不良反應發生率變化。

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]評價臨床療效。顯效：臨床癥狀基本消失，血壓控制在正常范圍，腎功能指標水平穩定；有效：臨床癥狀有所改善，血壓控制水平穩定，腎功能指標水平穩定；無效：臨床癥狀無明顯改善或有所加重，血壓控制不穩定或控制較差，腎功能指標水平異常?？傆行?（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料采用x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較使用配對樣本t檢驗；計數資料以例或百分比表示，行χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總有效率比較

觀察組的總有效率為96.00%，高于對照組的 76.00%（P<0.05），見表1。

2.2 兩組腎功能相關指標比較

治療后，觀察組mALB、β2-MG、Cys-C、Scr及血漿NT-pro BNP值均低于對照組（P<0.05），而eGFR值則高于對照組，見表2。

2.3 兩組血壓、FPG、2 h PG及HbA1c比較

治療期間，觀察組血壓下降明顯，與對照組比較有統計學意義（P<0.05）。治療1個月、3個月、12個月后，觀察組的FPG、2 h PG、HbA1c值較對照組均有所下降（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組再住院率、死亡率和不良反應發生率比較

治療期間，觀察組的再住院率和死亡率低于對照組（P<0.05）。而不良反應發生率兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

老年高血壓合并2型糖尿病腎病屬于多種疾病共存狀態。腎臟是臨床最常見的糖尿病損害靶器官之一，糖尿病患者由于長期高糖狀態易出現腎臟微血管病變，因此控制患者血壓和血糖尤其關鍵[7]。

鹽酸貝尼地平是具有平穩持久降壓作用的細胞膜鈣通道阻滯劑，還可能參與調節腎素-血管緊張素-醛固酮的分泌，對維持血管內皮的穩定，抑制平滑肌細胞收縮有一定作用[8-9]。銀杏酮酯片是銀杏葉提取物，其中的黃酮及內酯成分可有效降低TNF-α、IL-6、IL-1等炎癥因子水平，從而改善血管內皮功能及抑制炎癥細胞增殖，進一步降低血管外周阻力，這可能與銀杏酮酯片的降壓機制有關[10-11]，且臨床研究證實降壓西藥聯合銀杏葉制劑的協同降壓作用顯著優于單純服用西藥[12]。本研究結果顯示，觀察組的臨床有效率顯著高于對照組（P<0.05），與先前報道一致[13-14]。在動物實驗中，有學者發現銀杏葉提取物可顯著提高2型糖尿病大鼠胰島素敏感指數，降低大鼠空腹血糖[15]。本研究結果也證實在調節FPG、2 h PG及HbA1c方面，觀察組療效同樣優于對照組（P<0.05）?？梢妰伤幣浜鲜褂每梢园l揮協同降壓、降糖作用。有基礎研究表明銀杏酮酯可以改善糖尿病腎病大鼠腎臟皮質非酶糖化終末產物（advanced glycation endoproducts，AGEs）水平[16]，降低NLRP3炎癥小體激活所介導的慢性低水平炎癥[17-19]，抑制TGF-β1和CTGF過表達所導致的腎間質纖維化[20]。本研究結果顯示觀察組腎功能指標、腎小球濾過均明顯優于對照組（P<0.05），提示銀杏酮酯對糖尿病所致腎臟損害有保護效應。

另外，鹽酸貝尼地平配合銀杏酮酯片的治療對于1年內患者的再住院率及病死率的降低效果顯著優于單獨使用西藥，且銀杏酮酯片的聯合使用并未增加患者治療期間的不良反應發生率（P>0.05），提示兩藥合用療效更佳且不影響安全性。

綜上所述，鹽酸貝尼地平與銀杏酮酯片聯用，降壓、降糖效果確切，對于糖尿病損傷的靶臟器可能有一定保護作用，且臨床不良反應較少，可作為老年高血壓合并糖尿病腎病的臨床治療方案并推廣應用。但目前國內外對銀杏葉制劑的研究多停留在分子水平，臨床應用較局限，因此仍需多中心、大規模、大樣本的基礎和臨床研究投入，以期為中西醫結合治療方案的大力推廣提供有力證據。

參考文獻

[1] 秦征東. 硝苯地平控釋片聯合纈沙坦治療老年2型糖尿病腎病合并高血壓的臨床觀察[C]//2017國際數字醫學會數字中醫藥分會論文集. 廣州： 國際數字醫學會數字中醫藥分會， 2017： 1.

[2] 李晶， 郭力， 王旭玲. 探討單用降壓藥或聯合用藥治療2型糖尿病腎病合并高血壓臨床效果[J]. 糖尿病新世界， 2017， 20（14）： 179-180.

[3] Liebgott T， Miollan M， Berchadsky Y， et al. Complementary cardioprotective effects of flavonoid metabolites and terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract（EGb 761） during ischemia and reperfusion[J]. Basic Res Cardiol， 2000， 95（5）： 368-77.

[4] 中國老年醫學學會高血壓分會， 國家老年疾病臨床醫學研究中心中國老年心血管病防治聯盟. 中國老年高血壓管理指南2019[J]. 中國心血管雜志， 2019， 24（1）： 1-23.

[5] 糖尿病腎病多學科診治與管理共識專家組. 糖尿病腎病多學科診治與管理專家共識[J]. 中國臨床醫生雜志， 2020， 48（5）： 522-527.

[6] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M]. 北京：中國醫藥科技出版社， 2002.

[7] 趙光輝. 硝苯地平控釋片聯合纈沙坦用于糖尿病腎病合并高血壓治療的效果評析[J]. 糖尿病新世界， 2018， 21（7）： 74-75.

[8] 李清， 錢菊英. 貝尼地平在心血管疾病中的應用[J]. 四川生理科學雜志， 2016， 38（1）： 38-42.

[9] 易春， 鐘上德. 貝尼地平對高血壓病患者血管內皮功能和腎功能的影響[J]. 中國實用醫藥， 2018， 13（21）： 101-102.

[10] 李思佳， 耿劍亮， 張悅， 等. 銀杏藥理作用研究進展[J]. 藥物評價研究， 2017， 40（6）： 731-741.

[11] 陳娟. 銀杏內酯注射液聯合巴曲酶對急性腦梗死患者機體細胞因子及腦血流動力學指標的影響[J]. 臨床醫學研究與實踐， 2020， 5（33）： 53-54； 66.

[12] 趙明娟， 馬琳璐， 李柄輝， 等. 銀杏葉滴丸聯合降壓藥治療原發性高血壓有效性的系統評價與Meta分析[J]. 中國循證心血管醫學雜志， 2019， 11（8）： 910-913； 918.

[13] Abdel-Zaher AO， Farghaly HSM， El-Refaiy AEM， et al. Protective effect of the standardized leaf extract of Ginkgo bilob（EGb761） against hypertension-induced renal injury in rats[J]. Clin Exp Hypertens， 2018， 40（8）： 703-714.

[14] 蘇青， 孫成博， 孫波， 等. 銀杏葉提取物各組分對高糖培養下系膜細胞增殖及細胞外基質積聚的抑制作用[J]. 吉林大學學報（醫學版）， 2015， 41（4）： 779-784.

[15] 劉玥， 劉艷飛， 田晉帆， 等. 銀杏葉提取物預處理對2型糖尿病大鼠心肌梗死后心血管保護效應研究[J]. 中國中西醫結合雜志， 2017， 37（9）： 1100-1104.

[16] 郭健英， 李彤， 何永成， 等. 銀杏總黃酮治療糖尿病腎病時對體內AGEs水平的影響[J]. 深圳中西醫結合雜志， 2016， 26（11）： 1-3.

[17] Qiu YY， Tang LQ. Roles of the NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J]. Pharmacol Res， 2016， 114： 251-264.

[18] Zu Y， Wan LJ， Cui SY， et al. The mitochondrial Na（+）/Ca（2+）exchanger may reduce high glucose-induced oxidative tress and nucleotide-binding oligomerization domain receptor 3 inflammasome activation in endothelial cells[J]. J Geriatr Cardiol， 2015， 12（3）： 270-278.

[19] 李瑞杰， 張素英， 李瑞靜， 等. 銀杏葉提取物對早期糖尿病腎病大鼠腎臟保護作用機制研究[J]. 中國中醫急癥， 2019， 28（3）： 475-478.

[20] 溫泉，荘健春， 張紅， 張永凱. 銀杏葉提取物抑制腎間質纖維化作用研究[J]. 中國實驗診斷學， 2019， 23（7）： 1223-1226.