兒童顱底異常血管網癥的診治研究進展

程 荊 張文斐綜述 吳立權 陳治標審校

顱底異常血管網癥，又被稱為煙霧病（moyamoya disease，MMD），是一種慢性進行性腦血管閉塞性疾病，發生于頸內動脈末端并伴有基底部代償性異常血管網，常導致缺血性或出血性卒中，是兒童腦卒中常見的原因[1]。目前，兒童MMD 的發病機制尚不清楚，和遺傳因素關系密切。發病期間，頸內動脈進行性閉塞，顱底代償網狀異常血管發育，產生相應的臨床癥狀，兒童主要表現為腦缺血。兒童MMD 可導致進行性、不可逆的神經功能損害，發病越早，預后越差，因此要及早治療。兒童MMD 的藥物治療效果不理想，目前主要采用有效的血管重建術。血管重建術有多種選擇，包括直接、間接或聯合手術。由于病人體質的異質性，不同的臨床病程，以及各種血運重建術的可用性，手術時機和手術方式的最佳選擇變得具有挑戰性。與成人MMD相比，兒童MMD 進行積極的治療具有更高的臨床價值。如果治療是合適的，往往能獲得令人滿意的結果。本文就兒童MMD的臨床診斷和治療的進展進行綜述，為臨床提供參考。

1 兒童MMD的病因

兒童MMD 的癥狀主要是進行性血管狹窄導致的結果。血管狹窄的組織學特征包括血管纖維內膜增生，彈力層受損，平滑肌細胞增殖[2]。研究報道血管彈性膜內部有不規則的小波浪狀變化可以看作是MMD 組織學的特性[3]。然而，究竟是什么機制導致兒童MMD的病理改變尚未確定。遺傳因素對MMD形成有比較大的影響，但具體機制仍不清楚。17號染色體為MMD易感基因的攜帶者，尤其是在東亞地區生活的人群[4]。家族性MMD遺傳方式為常染色體顯性遺傳，女性在家族性MMD 中受到的影響更大[5]。Kamada 等[6]進行全基因組和位點特異性關聯研究發現RNF213是MMD的一個易感基因。

此外，感染因素也和MMD發病相關。研究表明MMD血清痤瘡丙酸桿菌抗體滴度處于高水平，這表明痤瘡丙酸桿菌的免疫因素可能與MMD 相關[7]。Sharfstein 等[8]發現人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）可在大腦中導致血管病變，促進MMD發生。Hsiung等[9]報道一例10歲MMD發病原因與先天性HIV 感染有關。這表明，兒童MMD的發生可能與感染和免疫反應有關。

放射治療也是一種兒童MMD 的致病因素。放射治療可以降解血管內壁的彈性組織，引發頸內動脈血管內壁的末端閉塞，導致MMD。研究發現某些特定的疾病（如多發性神經纖維瘤病、鐮狀細胞性貧血、唐氏綜合癥和Grave 病）也可導致MMD[10]。

2 兒童MMD的臨床表現與診斷

腦缺血是兒童MMD 最常見的初始表現之一。與出血型MMD相比，缺血型MMD發病率較低，預后也相對較好[11]。缺血型MMD 可以表現為短暫性腦缺血發作（transientischemic attack，TIA）、腦梗塞，其中前循環梗塞比后循環梗塞更常見。MMD 的梗塞模式與傳統缺血性腦卒中不同。MMD 彌散加權MRI多表現為蜂窩狀、非典型區域的缺血灶，而傳統的缺血性卒中常表現為深腔隙、多邊界區的缺血灶[12]。MMD 臨床癥狀的嚴重程度與發病部位關系密切，大腦皮層受累會導致更嚴重的癥狀[13]。

出血性MMD 最常見的臨床表現是意識障礙[14]。腦出血多發生在前循環[4]。研究表明腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是MMD 腦室內出血的危險因素。CMB 的位置影響病人預后，腦深部和腦室周圍白質CMB導致腦室出血的發生率最高[15]。

兒童MMD常常會導致癲癇發作，這可能是腦缺血誘發的結果[4]。研究表明約21%的兒童MMD出現嚴重的頭痛，這可能是腦血流重新分配和大腦血流量減少導致的兒童頭痛[16]。此外，兒童還會出現以各種不自主的運動為主要臨床癥狀的MMD表現，舞蹈病是其中最典型的表現，可能的發病機制為基底節-丘腦皮質回路的血液供應減少[17]。

3 兒童MMD的治療

3.1 內科治療MMD的內科治療主要是對癥治療，例如應用抗癲癇藥物治療MMD的癲癇癥狀，應用抗凝藥物治療缺血性MMD，但臨床效果不佳，保守治療的預后較差[18]。

3.2 外科治療目前，兒童MMD 主要依靠手術治療。血管重建術是相對安全、有效的治療MMD的方法[19]。相比保守治療，血管重建術的治療方法是通過直接或間接的血運重建方法，利用頸外動脈前分支血管作為供體血管，重新構建通路以增加血液流向因頸內動脈狹窄或梗塞受累的缺血區域。直接血運重建術是指血管與血管之間的直接吻合，通常是顳淺動脈與大腦中動脈分支的吻合。間接血運重建術是從外部放置不同層次帶血管蒂的顱骨外軟組織與腦表面貼敷，促使兩者之間生成新的血管為腦組織供血。

3.2.1 直接血運重建術 涉及頸外動脈分支的直接吻合術，最常見的是顳淺動脈作為供體，以大腦中動脈的一個分支充當受體。當顳淺動脈缺失或發育不全時，其他動脈可以作為供體動脈，例如顳深動脈、枕動脈或腦膜中動脈。受體動脈通常是大腦中動脈額支，或者另一側大腦中動脈分支，或大腦前動脈的皮質分支。直接血運重建術可以直接快速地改善MMD 的血運狀況，提高缺血區域血供，縮小梗塞面積；還可以通過重建血運通路降低出血性MMD的出血風險[20]。但在動脈薄而易碎的兒童中進行這種手術會帶來額外的挑戰難度。首先，兒童的動脈更加纖細，成人顳淺動脈的直徑一般是兒童的1.5 倍，這將使直接血運重建技術在兒童MMD 中的運用難度增大[21]。此外，術中臨時阻斷受體動脈和供體動脈會加重本就供血不足的腦缺血區域的缺血情況，嚴重時會誘發缺血性腦卒中。直接血運重建術通常會導致血流量增加并立即流入缺血區域，進而引起血管自動調節功能受損，可能導致高灌注/再灌注綜合征，加重兒童MMD腦功能損傷，影響后期生長發育。

3.2.2 間接血運重建術 是建立在顱外血管結構與大腦之間能夠建立側支血管并發育的原理之上。在間接血運重建技術中，將帶有血管蒂的組織，包括顳肌、帽狀腱膜、骨膜、硬腦膜或動脈放置在缺血區域的大腦表面[21]。根據使用的血管蒂組織不同，將手術分為腦-肌肉血管融合術、腦-硬腦膜-肌肉血管吻合術、腦-硬腦膜-動脈血管融合術、腦-硬腦膜-動脈-肌肉血管融合術等。另一個常見的間接血運重建技術是顱骨多點鉆孔術。間接血運重建術在技術上難度小且手術時間更快，因此所需要的麻醉持續時間更短，具有術后并發癥少的優點。相對于直接血運重建技術只能提高受體血管所供應的區域，間接血運重建技術能夠完成更大范圍修復[22]。但間接血管重建術形成的新生側支血管需要幾周到數月的時間，因此不能對MMD 立即提供有效血供，在此期間還有發生缺血性腦卒中的風險[23]，并且部分患兒術后并不能建立有效的側支循環。因此，間接血管重建術不能應用于頻繁發生TIA的MMD患兒。

3.2.3 聯合血運重建 現階段兒童MMD 的手術治療越來越多地使用聯合血運重建術（直接血運重建技術和一個間接或多個間接血運重建技術相結合）。這種手術方式具有直接血運重建術和間接血運重建術的雙重優勢，既可以利用直接血運重建術快速改善缺血區域大腦的血供，也可以利用間接血運重建術為遠期更大范圍的腦缺血區域提供側支循環。研究表明兒童MMD 聯合血運重建術具有更好的安全性、可行性和預后[24]。另外，聯合血運重建術具有更好的血管造影結果[25]。

總之，兒童MMD早期診斷和治療至關重要。兒童MMD 采用保守治療的預后較差[26]。直接血運重建術或者間接血運重建術對兒童MMD 的意義是肯定的，在大多數情況下選擇聯合血運重建術治療會帶來最佳的治療效果。循證醫學已經證明兒童MMD 進行積極手術治療，可以有效提高生活質量，減少缺血性/出血性疾病的風險。然而，如何提高兒童MMD的治愈率仍需要長期的臨床研究和實踐。