基于ACR TI-RADS對甲狀腺髓樣癌的診斷價值及診斷方法改良

張孜瑋 游振輝 林 寧

（1 福建省立醫院 超聲科，福建 福州 350001；2 福建省立醫院基本外科，福建 福州 350001）

甲狀腺癌在中國女性人群中發病率居惡性腫瘤第4位[1]。甲狀腺髓樣癌（MTC）發病率較低，占甲狀腺癌的5%～10%[2]。MTC預后較差，文獻報道其10年生存率為69%～89%[3]，早期易出現淋巴結轉移或遠處轉移[4]，術后復發率高。國內外不少機構各自發布了不同的指南，其中TI-RADS應用較為廣泛。ACR TI-RADS是基于ACR所支持的一種分類系統，目的是建立甲狀腺結節危險分層系統。MTC患病率與PTC相比偏低，過少的研究對象限制了對其研究的深入。既往關于MTC超聲研究多集中描述MTC的超聲發現或比較MTC與良性結節的差異，ACR TI-RADS對MTC診斷的應用價值研究較少。本研究以2017年ACR發布的TI-RADS指南為分類標準[5]來研究ACR TI-RADS對MTC的診斷效能。除對ACR TI-RADS所依據的各項超聲特征逐一分析外，還對患者的年齡、性別、結節直徑、位置以及內部血流豐富度進行分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2012—2018年在我院超聲檢查并經病理確診MTC的患者80例，PTC結節179例，良性結節224例（腺瘤73例，結節性甲狀腺腫151例）進行回顧性分析，研究ACR-TIRADS對MTC的診斷效能及改良診斷法。所有患者均知情同意，患者均簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。選擇2018—2019年在我院超聲檢查并經病理確診MTC的患者14例，PTC結節95例，良性結節89例（腺瘤28例，結節性甲狀腺腫61例）作為驗證組驗證改良法效果。納入標準：所有患者滿足下列條件，包括：①有明確病理結果。②超聲及臨床資料齊全。③多發結節者選取最大結節或可疑惡性結節。排除標準：①超聲數據不完整。②病理資料不全。③有頭頸部放療史或結節射頻治療史。

1.2 儀器和方法 使用Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀器，線陣探頭，探頭頻率為6～13 MHz，調節儀器的頻率、增益及深度清晰顯示結節。患者去枕仰臥，頭略后仰。行常規超聲掃查并記錄結節位置、直徑、邊界、形態、回聲、縱橫比、鈣化等啟動彩色多普勒超聲觀察其內部及周邊的血流分布。

1.3 聲像圖分析 ①性質。囊性：囊性或幾乎完全囊性。海綿狀：存在小囊腫，類似于海綿樣液體填滿空間。囊實性：結合了囊性與實性中的2個特征，無論實性與囊性成分的比例。實性：實性或幾乎完全實性。②回聲。極低回聲（低于頸前肌）、低回聲（低于甲狀腺實質）、等回聲（近似甲狀腺實質）、高回聲（高于甲狀腺實質）、無回聲（囊性或幾乎囊性）。③形態。分為卵圓形生長＜1和直立性生長≥1。④邊緣。光滑（邊緣清晰）、不清（難以辨認與周圍的界限）、不規則或分葉（毛刺、鋸齒或分葉狀）、甲狀腺外擴展[向周圍軟組織和（或）血管侵犯]。⑤鈣化強回聲。無或大彗尾（后方彗尾深度＞1 mm）、粗鈣化（直徑≥2 mm，常伴聲影）、邊緣/環狀鈣化（沿周邊分布的較大鈣化）、微鈣化（直徑＜2 mm，后無聲影）。⑥內部血流信號比周圍正常甲狀腺組織多為血流信號豐富（Alder分級：Ⅱ～Ⅲ級），反之不豐富（Alder分級：0～Ⅰ級）。⑦位置。位于甲狀腺側葉靠上部1/3處為上方，靠下部1/3處為下方，余為中部。⑧直徑。結節上下徑、前后徑、左右徑中最大徑，單位為mm。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件包進行統計學分析。計數資料以率表示，計量資料以（）表示，單因素分析采用χ2檢驗及精確概率Fisher檢驗；多因素分析采用二元Logistic多因素回歸分析。采用組內發生率比值計算特征組內權重，采用加權最小二乘法計算多因素間權重比例。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACR TI-RADS分級結果 483例病例依據ACR TI-RADS分級情況見表1。將MTC組與PTC組、良性組做交叉表加權卡方檢驗，Fisher精確檢驗χ2=12.566，P=0.014。見表1。

表1 各組病例的ACR TI-RADS分級[n（%）]

2.2 ACR TI-RADS得分對MTC診斷的ROC分析 MTC在ACR TI-RADS評分系統下的平均得分為（6.65±3.098）分，高于良性組（3.48±2.593）分，低于PTC組（8.50±2.209）分，行t檢驗，P＜0.05。排除PTC組病例后，將MTC組和良性組作為總分析樣本，以ACR TI-RADS得分為檢驗變量做MTC診斷的ROC曲線見圖1，ACR TI-RADS得分曲線下面積為0.785（95CI%，0.727-0.843），以4.5分作為最佳截斷值時，MTC診斷的靈敏度（72.5%）、特異度（67.9%）、準確率（69.1%）均較低。

圖1 ACR得分對MTC診斷的ROC曲線

2.3 ACR TI-RADS 1～4級結節超聲特征差異 分析組排除ACR TI-RADS分級為5級的病例后，剩余病例254例，其中MTC組39例，PTC組23例，良性組192例，將PTC組和良性組合并為非MTC組。良性組直徑（27.45±14.21）mm，PTC組（13.65±10.55）mm，非MTC組（25.98±14.49）mm，MTC組（19.04±16.94）mm。采用近似4分法對直徑分類，將其按照10 mm、25 mm、35 mm三個節點分組。分析組1～4級病例超聲特征見表2。

表2 ACR TI-RADS 1～4級甲狀腺結節超聲特征[n（%）]

2.4 ACR TI-RADS 1～4級MTC超聲特征診斷分析 對每個超聲特征進行二元Logistic回歸分析，以結節是否為MTC為因變量，各超聲特征為自變量或啞變量，模式系數綜合校驗P=0.000，模式準確預測率為90.6%。其中血流豐富度OR=32.935（P=0.000），回聲OR為3.837（P=0.049），位置OR=0.322（P=0.006），直徑OR=0.414（P=0.012），成分P=0.366；形狀P=0.999；邊緣P=0.163；鈣化P=0.856。

2.5 ACR TI-RADS 1～4級超聲特征組內權重和組間權重系數 通過“組內發生率”和“組內發生率比值（incidence ratio，IR）”區別各超聲特征組內不同特征的評分權重，如“低回聲”的MTC組內發生率即MTC組內低回聲的結節個數/MTC的總個數×100%，組內發生率比值=MTC組內發生率/非MTC組內發生率×100%。對ACR TI-RADS 1～4級病例重新計算組內權重并以內部血流豐富度為基準，采用加權最小二乘法進行權重估計獲得組間權重系數。根據組內發生率比值和組間權重系數換算歸一化權重系數，按近似簡化原則對權重系數優化。見表3。

表3 改良評分模式的超聲特征權重賦分

2.6 基于ACR TI-RADS的補充評分模式構建 由于內部血流豐富度對MTC的診斷結果影響大，為避免造成各超聲特征賦分差距過大，不直接對血流豐富度賦分。將直徑按≤10 mm得8分、10～25 mm得3分、＞25 mm得0分，位置按上部得4分、中部得1分、下部得0分，回聲按極低回聲得3分、低回聲得2分、高回聲等回聲無回聲均得0分，相應賦分求和后根據血流豐富與否分別做ROC曲線。當內部血流豐富時，ROC曲線見圖2，AUC為0.806，95%CI為[0.714，0.899]，最佳截斷點4.5分，此時靈敏度77.4%，特異度76.7%，MTC診斷準確率76.9%。當內部血流不豐富時，ROC曲線見圖3，AUC為0.813，95%CI為[0.659，0.966]，最佳截斷點8.5分，此時靈敏度87.5%，特異度77.4%，MTC診斷準確率77.9%。

圖2 內部血流豐富時的ROC曲線

圖3 內部血流不豐富時的ROC曲線

合計ACR TI-RADS分級為1～4級時，采用改良法診斷MTC的達到靈敏度79.5%，準確率77.6%。加上第一輪用ACR TI-RADS診斷的5級病例229例中有良性組32例、PTC組156例、MTC組41例，兩輪合計MTC診斷靈敏度90.0%，準確率75.0%，診斷惡性結節占總量的93.1%。

驗證組采用改良法診斷的198例中，內部血流豐富時MTC診斷靈敏度66.7%，特異度82.8%，內部血流不豐富時MTC診斷靈敏度100%，特異度84.4%，合計診斷靈敏度77.8%，準確率83.8%，加上第一輪用ACR TI-RADS診斷的5級病例111例中有良性組15例、PTC組91例、MTC組5例，兩輪合計MTC診斷靈敏度85.7%，準確率71.8%，診斷惡性結節占總量的95.4%。見表4。

表4 改良診斷方法診斷MTC的效果[n（%）]

3 討 論

3.1 1～4級MTC的超聲特征分析 研究發現MTC與內部血流豐富的超聲特征明顯相關。這可能是MTC似其他惡性腫瘤能分泌血管生成因子，刺激腫瘤及周圍組織生成異常新生血管以滋養腫瘤[6]。多數良性結節則表現為周邊環繞少許血流信號，也有部分周邊血流豐富呈抱球狀，而內部血流豐富相對少見。故內部血流豐富對于1～4級的可疑結節是較好的診斷MTC指標。MTC直徑（19.04±16.94）mm較PTC（13.65±10.55）mm大，但較良性組（27.45±14.21）mm小。可能是較大的MTC已成長到后期，具備了其他典型的惡性結節特征易被診斷，因此1～4級中的MTC往往直徑偏小。也有文獻報道甲狀腺癌的血流分布與體積相關[7]，故內部血流不豐富的MTC大多（87.5%）直徑在7 mm以下，病理可見因其成長較早，內部血管也較小。對于血流不豐富的MTC，結節直徑的診斷尤為重要。

回聲上MTC（87.2%）與PTC（82.6%）均以極低回聲和低回聲為主，顯著高于良性組（50.0%），MTC極低回聲（10.3%）患者比例較PTC（4.3%）高，該特征對于1～4級的結節是診斷MTC的有效特征。因MTC多為較一致的癌細胞，間質少，故細胞間聲阻抗差異小。本研究發現MTC多位于甲狀腺的中上部（84.6%），特別是位于上部的比例（43.6%）顯著高于1～4級的PTC（17.4%）和良性結節（15.6%），這可能是MTC起源于濾泡旁C細胞，而C細胞以甲狀腺中、上部分布最為密集[8]。而PTC及良性結節起源于甲狀腺濾泡細胞，分布沒有規律。

3.2 改良法的應用價值 MTC惡性程度較高，根治性手術是MTC治愈的唯一機會[9]。晚期MTC即使是廣泛手術也無法治愈和延長生存期，故早期診斷對MTC患者的預后很重要。FNA是術前鑒別甲狀腺結節良惡性最準確、最有效的初篩方法[10]，但對所有結節行穿刺活檢不具可行性。MTC在實性、低回聲、縱橫比≤1等特征上的比例介于良性組與PTC組之間，因此在診斷MTC的實踐中按照ACR TI-RADS分類，高度可疑惡性的結節最大可能是PTC[11]，以PTC典型特征比例制定分級標準判斷時易漏診MTC。盡管ACR TI-RADS 5級對于MTC的陽性檢測率僅約為50%，但由于MTC在甲狀腺癌中的占比僅有5%～10%，故ACR TI-RADS對分類為5級的結節總體診斷準確率很高。對于ACR TI-RADS 5級的結節，不論是PTC還是MTC按照ACR TI-RADS指南建議處理即可。即使不做FNA，臨床也可以通過檢查降鈣素及CEA來檢出MTC。因此對于ACR TI-RADS分級為5級的結節無須建立新的診斷模式來篩選MTC。在ACR TI-RADS 1～4級結節中，典型PTC和接近典型PTC超聲特征的MTC已被排除，剩余的PTC數量少且惡性特征不典型，剩余的MTC聲像酷似腺瘤，國內也有類似報道[12-13]。對于這些結節，可以采用改良診斷模型進行二次診斷，并與ACR TI-RADS的5級診斷結合，從而有效提高MTC的檢出率。

采用改良法后，MTC檢測靈敏度（90.0%）比直接按ACR TI-RADS分級4級及以上診斷MTC的靈敏度（87.5%）略高的同時，良性結節誤診率（30.4%）較前（50.0%）大幅降低。對比直接采用ACR TI-RADS總分4.5分作為截斷值的MTC判斷標準（靈敏度72.5%），避免了對ACR TI-RADS的直接改動，在不影響占惡性結節多數的PTC診斷效能的同時提高了MTC的檢測靈敏度。改良法對惡性結節總體的檢測靈敏度93.1%，特異度69.6%，陽性預測值78.0%，陰性預測值89.7%，準確率82.8%，說明其對包括PTC、MTC在內的甲狀腺惡性結節診斷均有較好效果。改良法在ACR TI-RADS分級診斷的基礎上，僅對診斷結果為1～4級的結節進行3個超聲特征的賦分并求和，根據內部血流是否豐富，分別按≥5分和≥9分進行MTC異常診斷，可以作為ACR TI-RADS的補充適于在臨床作為早期篩查的一種簡便方法。盡管改良法相當比例的良性結節可能被誤診，但考慮到較高的MTC檢測靈敏度（90.0%）仍有統計學意義。為避免良性結節被過度穿刺活檢，此時需要結合降鈣素及CEA檢測以協診。

3.3 結論 ACR TI-RADS診斷MTC中具有一定的臨床價值，但與其對PTC的診斷效果相比，其對MTC的診斷靈敏度偏低；通過基于ACR TI-RADS 5級和對ACR TI-RADS 4級及以下的結節采用補充評分模式進行診斷，改良法在保證較高特異度的前提下，有效提高了MTC診斷的靈敏度，并有效減少漏診率，不失為一種較好的MTC早期診斷改良方法。本研究存在的不足：①樣本量較少，特別是良性結節和PTC納入的數量偏少，可能一定程度上減低了研究效能。②只對MTC和良性結節，MTC和PTC納入分析，沒有對非MTC的其他惡性結節如濾泡癌等開展研究，今后需要更細致分組減少選擇性偏倚。③超聲特征中未納入聲暈、后方回聲衰減、甲狀腺被膜是否受侵犯、邊緣鈣化是否中斷等特征。期望今后加入其他特征參與評分提高改良評分模式的診斷準確性。