恩替卡韋聯合水飛薊賓治療乙型肝炎肝硬化的效果及對肝纖維化和微炎癥狀態的影響

馮 靜

（濰坊市人民醫院感染科，山東 濰坊 261041）

慢性肝病和肝硬化是世界范圍內最常見的慢性疾病之一，也是肝細胞癌相關死亡的主要原因[1]。每年慢性肝病和肝硬化在全球范圍內造成20 000人死亡，帶來了嚴重的健康影響和殘疾負擔。全球有5億人患有慢性肝病，最常見的原因是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（2%）、乙型肝炎（60%）、丙型肝炎（29%）和酒精性肝病（9%）[2]。慢性乙型肝炎是指肝臟受到乙型肝炎病毒的入侵而引起的一系列慢性的肝臟損傷癥狀。當乙型肝炎病毒持續破壞患者的肝細胞，引起肝細胞炎癥等變化，進而刺激肝臟細胞外基質的合成和降解，肝臟中纖維組織異常沉積，進而逐漸變成肝硬化[3]。水飛薊賓在中國臨床用于治療乙型肝炎病毒引起的肝纖維化/肝硬化已有20多年的臨床經驗[4]。水飛薊賓主要在肝臟細胞膜表面有一層保護蛋白，起到保護肝細胞的作用，從而阻止肝細胞變性壞死和再生，同時還能促進蛋白質的合成。有研究表明，水飛薊賓對慢性肝炎、脂肪肝、酒精性肝損傷均有較好的效果[5]。本文主要探討恩替卡韋聯合水飛薊賓治療乙型肝炎肝硬化的效果及對肝纖維化和微炎癥狀態的影響，為臨床治療提供輔佐證據，為早期肝纖維化和肝硬化爭取有利的治療方案，促進乙型肝炎肝硬化患者的療愈。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2022年1～12月在本院就診的80例乙型肝炎肝硬化患者，把80例患者隨機分為兩組，一組為恩替卡韋聯合水飛薊賓治療（聯合組）；另一組為常規治療（對照組）。兩組除了用藥方案不相同，其他一般資料基本一致。兩組患者的性別、年齡、病程和BMI不存在統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 對象與方法 兩組患者具體的用藥方案：聯合組使用恩替卡韋0.5毫克/次，1次/日，水飛薊賓0.14毫克/次，3次/日；對照組僅用恩替卡韋，用藥方式與聯合組相同。兩組患者共治療3個月。

1.3 觀察指標 ①采用全自動化分析儀測定兩組治療前后的肝纖維化指標水平變化，測得的指數包括層粘連蛋白（LN），透明樂酸（HA）、Ⅰ型前膠原（PCⅠ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。②測定兩組治療前后的微炎癥指標水平變化，包括白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.4 統計學方法 所有資料均基于SPSS 25.0分析。計量資料采用（）統計，計數資料采用[n（%）]統計，兩變量的相關性采用χ2檢驗和t檢驗進行統計。進行獨立樣本t檢驗和χ2檢驗比較本研究的觀察指標。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 治療前，兩組患者的LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C水平基本一致，差異無顯著性（P＞0.05）；治療3個月后，聯合組的LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C水平明顯低于對照組，差異有顯著性（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標比較（）

表2 兩組患者肝纖維化指標比較（）

2.2 兩組患者肝臟微炎癥指標 治療前，兩組患者的IL-2、IL-6、TNF-α水平基本一致，差異無顯著性（P＞0.05）；治療3個月后，聯合組的IL-2、IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者肝臟微炎癥指標比較（）

表3 兩組患者肝臟微炎癥指標比較（）

3 討 論

肝臟是一個可以快速再生的器官，持續的肝損傷會發生愈合和瘢痕組織形成，從而導致臟器的纖維化，最終導致肝硬化。肝損傷發生的病因多種多樣，主要有病毒性因素、酒精性因素、非酒精性因素等。在所有的致病因素中，我國最常見的病因是病毒性因素，特別是乙型肝炎病毒。我國曾屬于乙型肝炎高度流行地區，HBV感染的患病率從1992年的9.75%下降到2016年的7.2%[6]。在中國，大約7%的普通人群中發現了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。根據WHO分類標準，中國現為乙型肝炎中度流行區[2]。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是影響人類健康的公共問題。在中國，慢性HBV感染是發生肝纖維化、肝硬化甚至原發性肝癌的最主要原因，HBV感染在中國呈中度流行狀態，因此應對慢性乙型肝炎患者進行常規評估，以指導管理和提示治療需求。失代償性肝硬化、肝細胞癌是造成乙型和丙型肝炎感染相關死亡的主要原因[7]。

慢性肝性炎癥可導致肝臟結構和功能的破壞，肝纖維化是持續的病毒復制和慢性炎癥的結果，可進展為肝硬化。肝硬化的特點是具有明顯的組織學特征，如再生結節和纖維間隔。肝硬化表現為肝纖維化的晚期，再生結節的組織學發育被纖維帶包圍，導致門脈高壓和終末期肝病。肝硬化伴隨著肝血管系統的扭曲，這導致門靜脈和動脈血液供應直接分流到肝小葉中心，這一變化損害了肝竇和相鄰肝實質細胞之間的交換[8]。肝硬化降低了肝實質功能，并創造了與腫瘤相容的環境。目前，尚無有效的方法徹底治愈肝硬化，因此應重視HBV相關肝病的預防。

近幾年，對HBV生命周期和持續感染的免疫發病機制有了更深的了解，以及藥物開發方面的不斷創新，使得治療慢性HBV感染的方法不斷更新。有文獻顯示，聯合用藥較單一用藥治療乙型肝炎肝硬化，可減少病毒抗原負荷的藥物，增強免疫反應的免疫調節劑[9-10]。

乙型肝炎纖維化的過程是免疫系統被激活，肝臟釋放大量的細胞因子和趨化因子，細胞因子介導細胞間相互作用，趨化因子介導細胞遷移，介導活化白細胞浸潤肝組織。細胞因子和趨化因子都是纖維化發生的活躍參與者，因此它們可以作為肝纖維化發展的生物標志物[11]。從藥理學角度來看，水飛薊賓是一種源自水飛薊植物（水飛薊）的天然黃烷酮，水飛薊賓在肝臟脂質積累、脂質代謝基因表達和FA驅動的氧化應激方面具有細胞調節和保護作用，水飛薊賓在脂肪變性細胞中能夠減少脂肪堆積和改善脂質過量引起的氧化失衡[12]。水飛薊賓與磷脂酰膽堿（PC）的配方可提高溶解度和生物利用度，克服水飛薊賓的水溶性低及吸收性和生物利用度差的特點，與磷脂酰膽堿在抵抗類脂過氧化、保護細胞膜功能，以及保護肝細胞膜上產生了協同效果[13]。恩替卡韋是一種相對較新的且耐受性非常高的化合物，具有很高的抗病毒功效，被認為是HBeAg陽性患者的一線治療藥物，且能抑制HBV聚合酶活性，如HBV DNA正鏈生成、基因逆轉錄鏈生成，以及聚合酶備用啟動。本次研究結果顯示，恩替卡韋聯合水飛薊賓應用使肝纖維化指標LN、HA、PCⅠ、Ⅳ-C低于對照組（P＜0.05），肝微炎癥指標血清中IL-2、IL-6、TNF-α低于對照組（P＜0.05）。提示恩替卡韋聯合水飛薊賓治療能夠顯著緩解乙型肝炎肝硬化患者的肝纖維化，降低肝微炎癥狀態，提高肝功能的恢復，治療效果較佳[14]。

綜上所述，恩替卡韋聯合水飛薊賓對乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化和微炎癥狀態具有改善作用，具有良好的臨床療效。