阿扎胞苷聯合CAG方案治療復發難治性急性髓系白血病的臨床效果

張 娟 柴俊月 鄭雯琦 崔婷婷 龔 頡

（北京市第六醫院血液科，北京 100007）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是造血干細胞惡性克隆性增殖導致的造血系統惡性腫瘤。目前，通過多種強效化療藥的聯合誘導化療，60%以上的成人初治AML患者可達到完全緩解（complete response，CR），但由于原發或繼發耐藥等原因，約20%的患者會出現原發難治性疾病，50%以上的年輕患者和高達90%的老年患者達到CR后很快會復發[1-2]。復發患者和難治患者2年生存率分別為27%和29%，其中接受非強化治療的數據更令人失望，二者中位生存期分別為1.6個月和3.1個月[3-4]。目前，具有潛在治愈復發難治性AML的方法是行異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）。因此，選擇有效的治療方案提高化療的緩解率，可極大程度的提高患者Allo-HSCT的成功率，降低移植相關病死率和復發率，進一步提高血液腫瘤治愈率。CAG方案是復發難治性AML傳統的誘導緩解方法。阿糖胞苷是細胞周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期[5]。阿克拉霉素是細胞周期非特異性藥物，進入人體后能夠迅速誘導幼稚的白血病細胞分化[6]。粒細胞刺激因子具有預激作用，可促進休眠期白血病細胞達DNA合成期，并增強細胞內阿糖胞苷的代謝作用，進而增強阿糖胞苷的細胞毒性作用。同時，粒細胞刺激因子還能夠刺激粒細胞成熟，縮短化療后骨髓抑制時間，減輕相關毒性反應。但隨著研究的深入，發現單一的CAG方案在化療中的效果不甚理想，且無法降低復發率，患者預后情況往往較差[7]。因此，臨床許多學者研究在CAG方案基礎上聯合應用去甲基化藥物以期獲得更好的治療效果[8-10]。阿扎胞苷為目前最具代表性的去甲基化藥物，經過磷酸化后，其不僅作用在DNA，還可作用于RNA，通過誘發細胞損傷應答反應和抑制甲基轉移酶使DNA低甲基化[11]。基于上述理論，本研究探討CAG方案聯合去甲基化藥物-阿扎胞苷對復發難治性AML患者的療效，并與單一的CAG方案進行對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年7月至2021年7月在北京市第六醫院血液科住院的復發難治性AML患者隨機分為兩組，以接受阿扎胞苷聯合CAG方案的為Aza+CAG組，單一CAG方案的為CAG組。所有患者的診斷標準參照文獻[12]。所有患者均知情，本人或者授權委托人簽署化療知情同意書。本研究經過北京市第六醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 ①CAG組：阿糖胞苷15 mg/（m2·次），每日2次，14 d；阿克拉霉素每次20 mg，4 d；重組人粒細胞刺激因子，每次300 μg，每日1次，14 d；以28 d為1個療程。阿克拉霉素前12 h給予重組人粒細胞刺激因子。②Aza+CAG組：在CAG方案治療的基礎上給予阿扎胞苷75 mg/（m2·次），每日1次，28 d為1個療程。

1.2.2 支持治療 所有患者在化療過程中均給予對癥支持治療。①保持病房衛生：按時對病房進行紫外線照射殺菌。②注意口腔護理：用復方氯己定漱口。③預防肛周感染；用安兒碘溶液坐浴。④保護重要臟器功能：應用止吐藥物、保肝藥物、營養心肌藥物。⑤骨髓抑制期時及時進行消毒隔離，根據病情應用粒細胞集落刺激因子提高粒細胞水平，及時予以抗感染治療。⑥糾正貧血：血紅蛋白＜60 g/L時輸注紅細胞懸液。⑦控制出血：血小板＜20×109/L或有臨床出血癥狀時輸注新鮮血小板。⑧對其他并發癥及基礎疾病給予相應治療。

1.3 觀察指標 監測化療前后患者臨床癥狀、血細胞計數、肝腎功能、骨髓象變化、心電圖情況。化療結束后根據患者臨床癥狀，血細胞計數（白細胞＞2×109/L），復查骨穿，明確骨髓情況。根據患者的臨床表現及血常規、骨髓象檢查結果評價療效[12]，將療效分為CR、部分緩解（partial remission，PR）、未緩解（no remission，NR）。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。參照藥物不良反應判定標準（NCICTC 4.0）觀察并記錄患者化療期間不良反應發生情況。生活質量評價參照白血病量表的條目篩選制定生存量表，累計積分越低表示患者臨床癥狀越少，生活質量越高。評價治療前后患者的生活質量。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0對數據進行分析，計量資料采用（±s）表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床特點 2018年7月至2021年7月共68例難治復發AML患者入組，中位年齡50歲。36例接受了阿扎胞苷聯合CAG方案治療，中位年齡51歲，32例接受了CAG方案治療，中位年齡52歲。兩組患者的年齡、性別、FAB分型及染色體核型差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 1個周期化療后，Aza+CAG組患者總有效率顯著高于CAG組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組血液學不良反應發生情況比較 血液學不良反應主要是不同程度的骨髓抑制，但Aza+CAG組患者中性粒細胞恢復時間快于CAG組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血液學不良反應發生情況比較（±s）

表3 兩組血液學不良反應發生情況比較（±s）

2.4 兩組非血液學不良反應發生情況比較 非血液學的不良反應主要是感染，兩組患者感染發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組非血液學不良反應發生情況比較[n（%）]

2.5 兩組生活質量比較 化療后兩組患者生活質量量表積分差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 阿扎胞苷AZA+CAG組與CAG組的生活質量比較（±s）

表5 阿扎胞苷AZA+CAG組與CAG組的生活質量比較（±s）

3 討論

復發難治性AML因具有較復雜的病理和分子機制，存在療效差、生存期短的問題。近年來，DNA甲基化與AML發病的關系越來越受到臨床的關注。異常甲基化可能是骨髓惡性腫瘤的重要發病機制[13-14]。去甲基化藥物是一種偶氮核苷，不僅可與惡性腫瘤的DNA和RNA結合，產生細胞毒性和特異性細胞周期抑制作用，而且可作用于DNA甲基轉移酶，降低去甲基化水平，恢復被抑制的抑癌基因表達，繼而恢復造血干細胞的正常生長及分化能力[15-16]。CAG化療方案具有較好的抗白血病作用，且化療毒性反應較輕。本研究將阿扎胞苷聯合CAG方案用于治療復發難治性AML，總有效率達86.11%，明顯高于單一的CAG方案，考慮為阿扎胞苷與CAG方案聯合應用增加了化療藥物的抗腫瘤作用。此外，阿扎胞苷聯合CAG與CAG方案相比，總不良反應發生率分別為55.56%和53.13%（P=0.126），總不良反應發生率并無明顯增高，化療后患者骨髓抑制和感染的發生率并無明顯增高。雖然兩組患者的胃腸道反應較為常見，但經過護胃、解痙等處理后可好轉，故患者耐受性尚佳。同時，阿扎胞苷聯合CAG方案患者的中性粒細胞恢復時間較CAG組更短，表明其用藥安全性較高。

綜上所述，阿扎胞苷聯合CAG方案對復發難治性AML的療效確切，具有較好的疾病緩解率，且不會增加誘導治療的相關不良反應，同時能夠有效改善患者的臨床癥狀及生活質量。本研究下一步需要擴大樣本量以獲得更準確的研究結果。