中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童變應(yīng)性鼻炎療效的Meta分析

胡恒，魏良辰，楊愛真，周舒，張漢文，黃月娥*

（1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241001；2.皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院；3.江蘇省鹽城市疾病預(yù)防控制中心）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）被定義為鼻咽部一種慢性的、以免疫球蛋白E（IgE）為基礎(chǔ)的炎癥。典型癥狀包括鼻塞、鼻漏（前和/或后）、打噴嚏和瘙癢。AR是一種常見疾病，在美國和其他發(fā)達(dá)國家，兒童和成人的典型發(fā)病率為10%～30%之間［1］，且男孩中發(fā)病率高于女孩［2］。近一半的患者6歲時出現(xiàn)癥狀［3］。在6～7歲的學(xué)齡兒童中，全球報告的患病率超過8.5%；在13～14歲的青少年中，全球報告的患病率超過14%［4］。中國同齡兒童AR的患病率為10.4%，但每年以0.33%的速度增長［5-6］。AR患兒因其過敏癥狀大大降低了生活質(zhì)量［7］，可能會帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，包括疲勞、注意力、學(xué)習(xí)和記憶缺陷，甚至抑郁［8-10］。導(dǎo)致發(fā)生AR的危險因素有過敏性疾病家族史、花粉季節(jié)、室內(nèi)過敏原暴露，以及任何過敏原特異性IgE等［11-12］。目前AR的治療方法有：（1）避免接觸過敏原；（2）藥物治療：單純西醫(yī)治療或中西醫(yī)聯(lián)合治療；（3）免疫治療；（4）手術(shù)治療。本研究通過檢索醫(yī)學(xué)文獻，運用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)性評價近年來中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR的臨床療效及其安全性，為防治該病提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane、CBM、萬方醫(yī)學(xué)、知網(wǎng)、維普、中國試驗臨床注冊中心等中外數(shù)據(jù)庫。檢索時間為2011年1月1日至2021年10月31日。采用關(guān)鍵詞檢索方式進行檢索。中文關(guān)鍵詞包括：（1）兒童或小兒或幼兒或未成年人；（2）過敏性鼻炎或變應(yīng)性鼻炎或變態(tài)反應(yīng)性鼻炎；（3）中西醫(yī)結(jié)合治療或中西藥治療。英文關(guān)鍵詞包括：（1）Children or child or ped or Kids；（2）Rhinitis，Allergic or Rhinitides，Allergic or Allergic Rhinitides or Allergic Rhiniti；（3）integrated Chinese and Western medicine or integrative medicine or medicine，Chinese traditional。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2011年1月1日至2021年10月31日以中英文形式公開發(fā)表的有關(guān)中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR的原創(chuàng)研究；（2）研究時間、地點明確，研究對象為0～14歲，按明確診斷標(biāo)準(zhǔn)——變應(yīng)性鼻炎診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)［13］、兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療的專家共識［14］、兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南［15］等，經(jīng)醫(yī)師確診過的AR患兒，臨床癥狀均為噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞；體征以雙側(cè)鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔有水樣分泌物；（3）按變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案［16］、變應(yīng)性鼻炎診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)等明確標(biāo)準(zhǔn)進行評價療效，對治療前后的單個癥狀評分和（或）鼻部、眼部、哮喘癥狀總評分的改善情況對療效進行評價；（4）對照組采用常規(guī)單純西藥治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療；（5）研究類型為隨機對照試驗研究（RCT）；（6）已公開發(fā)表的論著。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）樣本量小于20，且重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）文獻質(zhì)量較差，無法提取原始數(shù)據(jù)的文獻；（3）綜述、摘要、信件、病例報告、病例系列報告和動物實驗。

1.3 數(shù)據(jù)提取與整理 2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選了每個記錄的標(biāo)題/摘要。對于標(biāo)題/摘要難以區(qū)分的記錄，檢索全文進行進一步評估。最后，通過2名研究人員之間的討論或與第3位研究人員之間的協(xié)商，解決任何分歧。從文獻中提取的內(nèi)容主要包括：作者、文獻發(fā)表時間、樣本量、性別、年齡、病程、療程、干預(yù)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 按照J(rèn)adad評分量表［17］對所有納入文獻進行質(zhì)量評價，按文獻隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及有否描述研究參與者撤出或退出詳情等評分。總分4～7分為高質(zhì)量研究，1～3分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 選用Stata 16.0軟件對觀察指標(biāo)進行Meta系統(tǒng)分析，計算危險差（risk difference，RD）、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）或均數(shù)差（mean difference，MD），所有效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（Confidence intervals，CI），以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)各個研究間P＞0.1，I2＜50%，同時滿足時，表示效應(yīng)量同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進行分析；如果P≤0.1，I2≥50%，則表示存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型。文獻發(fā)表偏倚采用Begg's及Egger's檢驗進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照納入標(biāo)準(zhǔn)初步檢索出174篇文獻，經(jīng)過剔除重復(fù)文獻，閱讀標(biāo)題、摘要，通讀全文后，對數(shù)據(jù)有誤、診療方案等不符合此次研究的文獻進行排除，最終獲得18篇論文。具體流程如圖1所示。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 本研究共納入18項RCT試驗，共1865例，治療組938 例，對照組927例，最大樣本量為160例，最小樣本量為60例，2組患者性別、年齡、病程長短等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；18篇文獻中均明確指出隨機分配，9篇文獻報告了隨機分配方法，其中8篇報告了數(shù)字表法，1篇為抽簽法；9篇未描述隨機分配方法。具體文獻基本特征及Jadad得分見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 18篇文獻中總病例1865例，其中脫落4例，共計1861例報告了2組藥物治療兒童AR有效率，依據(jù)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為4個亞組進行分析。9個研究［18,26-28,30,33,37,40,43］參照變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案分為一組，3個研究［31,36,44］參照變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南分為一組，3個研究［19,24,29］參照變應(yīng)性鼻炎診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為一組，3個研究［21,34,38］則分為其他組。各亞組之間異質(zhì)性檢驗均為P＞0.1，I2＜50%，提示各個研究之間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模式，結(jié)果提示，中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR的總有效率提高15%（RD=0.15，95%CI：0.12～0.19），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。見圖2。

2.3.2 鼻部癥狀體征積分 有4篇［21,28,31,37］文獻采用臨床癥狀評分方法，對鼻部癥狀分別從噴嚏、鼻塞、鼻癢、流涕4個方面進行評價，其中3篇［21,28,37］研究鼻部體征積分；3篇［30,40,43］研究采用鼻部臨床癥狀總評分法，對納入研究的鼻部體征總體進行評價。鼻部體征、噴嚏、鼻塞、鼻癢、流涕以及臨床癥狀總積分異質(zhì)性高（P＜0.1，且I2＞50%），其中鼻部體征、噴嚏、臨床癥狀總積分之間的Meta分析結(jié)果示I2均大于90%，P＜0.1，異質(zhì)性較大，選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組與對照組相比較，在改善鼻塞、流涕方面均存在一定優(yōu)勢（P＜0.05）。見表2。

2.3.3 不良反應(yīng) 共有5篇［30,33,34,36,38］文獻報道了不良反應(yīng)，共納入患者464例，其中治療組233例，對照組184例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.39，I2=2.8%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中西醫(yī)聯(lián)合療法與單純西醫(yī)治療兒童AR相比，不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RD=-0.04，95%CI：-0.10～0.01，P=0.138）。見圖3。

圖3 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.3.4 敏感性分析 對納入的18個研究逐個剔除后，與未剔除前的結(jié)果進行比較，結(jié)果穩(wěn)定性較好。見圖4。

圖4 中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR的敏感性分析

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱，表明不存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

Begg's偏倚檢驗Z=3.45、P=0.001，Egger's偏倚檢驗Z=3.71、P=0.002，說明本次研究的18篇文獻存在一定的發(fā)表偏倚，需要通過剪補法對偏倚進行處理，結(jié)果顯示：正方形的6個點表示未來需要繼續(xù)納入結(jié)果接近作者李蓉［18］、林甦［19］、吳新春［26］、張愛軍［27］、吳婷婷［34］、孫欣欣［38］研究結(jié)果類似的6篇文獻，從而消除發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 剪補后的漏斗圖

3 討論

兒童AR以青少年患病者居多，隨著工業(yè)化程度進展，該病患病率趨勢呈上升狀態(tài)。該病病理狀態(tài)為炎性介質(zhì)釋放導(dǎo)致血管收縮，毛細(xì)血管通透性增高，副交感神經(jīng)活性增高，腺體增生、分泌旺盛（涕多），感覺神經(jīng)敏感增強（噴嚏連續(xù)發(fā)作）。當(dāng)鼻黏膜的超敏狀態(tài)時，接觸吸入性抗原，以塵螨和花粉最常見，極易誘發(fā)AR［45-46］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，兒童AR屬于“鼻鼽”、“鼽嚏”、“嚏”等范圍［31,33］，其主要病機為肺氣虧虛，衛(wèi)表不固，外感風(fēng)邪，首犯鼻竅，肺氣不得宣利，津液停聚，而致噴嚏流涕，發(fā)為此癥［47］。目前臨床西醫(yī)治療主要是對癥治療，控制臨床癥狀，減輕局部炎癥反應(yīng)，多使用鼻用鹽水沖洗劑，鼻內(nèi)用類固醇噴霧劑和抗組胺類藥鼻噴劑、口服的白三烯受體拮抗劑等療法［41］；而中醫(yī)在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上從調(diào)理入手，清熱解毒，宣肺清竅，以治其本。其中中藥中含有蒼耳子、防風(fēng)、丹參、麻黃、白術(shù)等成分，具有祛風(fēng)散寒、升陽通竅，可有效抗炎、改善鼻部癥狀及通氣、提高機體免疫力等，充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)整體辨證、標(biāo)本兼治優(yōu)勢［48］。本研究Meta分析顯示，中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR的總有效率提高15%（RD=0.15，95%CI：0.12～0.19，P＜0.05），亞組分析提示中西醫(yī)聯(lián)合用藥，在改善鼻塞、流涕方面均存在一定優(yōu)勢，可有效緩解患兒臨床癥狀。但在鼻部體征、噴嚏、臨床癥狀總積分研究中出現(xiàn)的異質(zhì)性較大，原因可能有：用藥方案和劑量、用藥方法、研究年份不同、療程長短、病情輕重也不盡相同，且療效標(biāo)準(zhǔn)及量化評分不一，有的研究未闡明具體評分要求，文獻質(zhì)量也參差不一。在用藥安全性方面，有4篇文獻報道了不良反應(yīng)，顯示頭疼、嗜睡、口干、惡心嘔吐等臨床表現(xiàn)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。本次研究結(jié)果與廖欣婷［49］研究結(jié)果一致，在中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR總有效率及改善鼻部癥狀上差異具有統(tǒng)計意義，改善鼻部體征方面無明顯差異。綜上所述，中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童AR被證明可以用于臨床實踐中，然而受文獻數(shù)量限制，今后需要高質(zhì)量的RCT來評價中西醫(yī)聯(lián)合用藥對兒童AR的治療效果，特別是在不同的地區(qū)人種試驗中，其藥物療效及安全性有待進一步證實。

最后需要提出的是，本研究質(zhì)量受以下幾點因素影響：（1）大多數(shù)納入的試驗在方法學(xué)設(shè)計方面存在缺陷，文獻質(zhì)量參差不齊，原始研究偏倚風(fēng)險普遍較高，大部分試驗并未闡明是否盲法，隨機分配方法原則及細(xì)節(jié)、分配隱藏方法，提取和樣本量估計的報告不充分，且各研究的具體中藥方劑、療程、劑量大小、中醫(yī)證型均各不相同，臨床異質(zhì)性大；（2）研究中沒有對AR患兒進行年齡分層和性別分類，導(dǎo)致本研究無法對各年齡階段患兒的患病率進行分層分析和性別分類分析。上述各方面的問題都有待于在未來的臨床研究中用更多更高質(zhì)量的臨床試驗來進一步佐證其聯(lián)合用藥的有效性及安全性。