吡蟲啉毒性作用機制及治療進展

尼亞孜艾力·薩伊提，張敏，李倩

（皖南醫學院弋磯山醫院急診內科，安徽 蕪湖 241001）

吡蟲啉是新煙堿類殺蟲劑，以煙堿性乙酰膽堿受體（nAChRs）為靶標。吡蟲啉選擇性結合nAChRs，可導致乙酰膽堿在機體內蓄積，導致昆蟲麻痹而死亡［1］。nAChRs作為吡蟲啉的靶受體廣泛表達在中樞和周圍神經系統中，當患者吡蟲啉暴露時，吡蟲啉作為nAChRs的激動劑使患者表現為煙堿樣癥狀，嚴重時出現神經系統損傷的表現［2］。此外，肝、腎作為毒素的代謝器官，也會被吡蟲啉不同程度的損傷，其典型表現為肝細胞變性、肝毛細血管充血和水腫、腎小管上皮細胞的損傷和壞死等［3,4］。

1 吡蟲啉對機體的毒性作用

1.1 神經系統的毒性作用 吡蟲啉中毒會導致中樞神經系統的損傷。吡蟲啉能通過血腦屏障，在神經細胞內被脫硝基后的代謝產物吡蟲啉烯烴（IMI-ole）競爭性抑制 nAChRs和下調nAChRs基因的表達［5］。此外，吡蟲啉脫硝基后的產物結合于藍斑去甲腎上腺素能神經元、多巴胺能神經元以及與認知功能相關的海馬體等神經元表達的nAChRs，促進神經元鈣離子內流，使細胞內依賴鈣離子的磷脂酶、蛋白酶和一氧化氮合酶（NOS）均被激活，進而啟動氧化應激反應損傷神經細胞［6］。在外周神經，吡蟲啉持久性的激活nAChRs下游的PKA/CREB和Rho信號通路，促進與兒茶酚胺合成相關基因的表達，包括酪氨酸羥化酶（TH）和苯乙醇胺N-甲基轉移酶（PNMT），使吡蟲啉中毒患者表現為交感神經興奮的心動過速、惡心、高血壓等癥狀［7］。

1.2 臟器的毒性 肝臟為體內吡蟲啉的主要代謝器官。吡蟲啉被胃腸道吸收進入體內后，在肝臟微粒體內分別發生加羥基、脫硝基、還原、烯烴化和氧化等代謝反應［8］。當體內吡蟲啉的量超過肝臟的代謝能力時，肝細胞不可避免的被損害。給成年大鼠經口服用吡蟲啉時，肝細胞內谷胱甘肽還原酶活性下降，導致依賴巰基（-SH）的抗氧化酶（SOD、GST、GPx及CAT）活性被抑制，細胞內活性氧、活性氮含量升高，從而導致肝細胞的抗氧化能力降低［9］。肝細胞內氧化應激和內質網應激反應進一步誘導細胞膜蛋白和脂質的過氧化反應，使膜的通透性增加，為肝細胞內的酶（包括轉氨酶、堿性磷酸酶和SOD）和炎癥因子（TNF-α 、IFN-γ等）的滲出開通了綠色通道［10］。激活的炎癥因子TNF-α 和 IFN-γ參與細胞免疫系統的維持、炎癥反應和宿主防御。肝細胞損害的病理變化是肝細胞變性，中央靜脈和肝血竇的擴張和充血［3］。

吡蟲啉對腎臟也有毒性。吡蟲啉以劑量依賴的方式導致腎小管上皮細胞空泡變性，局灶凝固性壞死等病理學變化［4］。也有研究發現，給幼年和成年大鼠經口服用吡蟲啉時，腎組織內脂肪酸、膽固醇以及維生素的含量均升高［11］。其中，脂肪酸和膽固醇對維持細胞內穩態和代謝至關重要，其含量過高具有細胞毒性，可導致細胞凋亡［12］。

1.3 免疫功能的毒性 研究發現，與對照組相比，吡蟲啉抑制脾和胸腺細胞的增殖活性，同時促進腹腔巨噬細胞（Pm?）分泌IL-1β、TNF-α，進而直接損傷免疫器官和細胞免疫功能［13］。肥大細胞位于機體免疫系統的第一屏障，防御病原微生物的入侵，在超敏性反應的病變中起著重要作用。石林波等［14］研究發現，吡蟲啉以nAChRs為靶點抑制IgE介導的體內外肥大細胞脫顆粒及Toll樣受體2介導的肥大細胞活化，為吡蟲啉對過敏性疾病及宿主防御免疫能力的影響提供了依據。

1.4 其他毒性 細胞實驗顯示，吡蟲啉可干擾內分泌功能，產生胰島素抵抗，使體內脂肪儲量增加［15］。吡蟲啉可導致食管胃黏膜細胞組織學改變，使細胞質空泡化，黏膜上皮與基地膜的間隙增寬，以及促進黏膜上皮細胞凋亡等［16］。此外，吡蟲啉在遺傳水平上損傷DNA和RNA，影響蛋白質合成，干擾細胞代謝平衡，影響機體生長發育［17］。

2 吡蟲啉中毒的治療

雖然吡蟲啉是低毒類農藥，但隨著其大量應用，急、慢性中毒事件不可避免，臨床上也會遇到不按常規出牌的案例。吡蟲啉中毒患者臨床表現多樣，輕者僅出現乏力、惡心、嘔吐、困倦、頭暈及頭疼，重者可出血心臟驟停、消化道的灼傷性出血、呼吸衰竭、肝腎衰竭、昏迷甚至死亡［16,18-19］。回顧國內外吡蟲啉中毒患者的臨床研究，吸入性肺炎、呼吸衰竭、肝腎功能衰竭、神經毒性以及心臟功能受損是影響患者住院時間、送到ICU概率以及死亡率密切相關的因素（表1）。吡蟲啉雖然毒性較低，攝入量較大時可能引起嚴重的中毒，且目前尚無特效拮抗劑，治療主要以促進排毒，保護臟器，對癥治療為主，重度中毒患者早期可考慮給予血液灌流等治療。

表1 吡蟲啉中毒患者的回顧性研究

2.1 常規治療 急性吡蟲啉中毒的常規治療包括洗胃，糾正酸堿失衡，控制感染，以及徹底清潔皮膚以去除未吸收的毒物［25］。洗胃時用常規溫清水洗胃，每次洗胃液量300～500 ml，直至胃管洗出澄清，無味無色液體，接著由胃管注入甘露醇250 ml來導瀉［26］。吡蟲啉中毒可導致膽堿酯酶活性降低，這可能與患者入院后未行常規的洗胃，導瀉，導致吡蟲啉在體內殘留時間過長有關［27］。Sriapha等［23］通過對163例吡蟲啉中毒病例進行回顧性研究，探討吡蟲啉中毒患者的危險因素，研究發現，呼吸衰竭是影響患者預后的重要因素。中毒患者要密切監測呼吸氧合變化，出現呼吸衰竭，肺部濕啰音或分泌物增多時，盡快行氣管插管或氣管切開進行機械通氣，必要時肌內注射阿托品，能極大程度改善患者預后生存率［19-22］。此外，應糾正代謝性酸中毒，進行補液治療，心動過緩時予以阿托品，保護肝功能，出現神經功能受損癥狀在常規治療的基礎上聯合應用維生素B1、B12類營養神經藥物并預防應激性潰瘍［27-28］。初步診斷時肝功能正常的患者，隨后的住院期間密切關注肝功能，并囑患者出院后在門診復查肝功能，以避免遲發性肝功能減退。

2.2 血液凈化治療 血液凈化的目的是清除血液循環中的毒物、炎癥因子、細胞因子，以及糾正酸堿平衡紊亂，從而減輕肝腎功能損害。祝玉慧等［29］報道，通過序貫消化道凈化聯合血液灌注，可顯著減少重度吡蟲啉中毒患者住院時間，降低死亡率。侯云生等［23］研究發現，對肝腎功能損害伴腎功能不全，代謝性酸中毒患者，行床旁血液灌流后治療效果顯著，肝腎功能恢復較快，增加吡蟲啉中毒患者治愈率。

2.3 控制炎癥反應 咖啡酸苯乙基酯（caffeic acid phenethyl ester，CAPE）是來源于蜜蜂蜂巢的一種酯類化合物，具有清除自由基，抗炎癥反應，抗氧化應激和免疫調節等多種藥理活性［30］。Shao等［31］在急性吡蟲啉中毒小鼠模型中發現，CAPE能抑制肝細胞TNF-α、INF-γ炎癥因子，抑制肝細胞內質網氧化應激反應，下調NO產生和脂質過氧化，從而對小鼠肝細胞起保護作用。李亞萍等［32］在人肝細胞中發現，CAPE通過過氧化物酶體增值激活受體共激活因子1α（peroxisome activated receptor coactivator1α，PGC1α）通路促進SOD2的表達，并抑制TNF-α、IF-6的產生，使細胞線粒體ROS水平降低，改善線粒體氧化應激，從而改善細胞脂毒性。

3 小結與展望

吡蟲啉對人類的毒性較小，癥狀較輕，因此逐漸取代毒性強的有機磷農藥。呼吸衰竭，心血管功能受損以及神經毒性是吡蟲啉中毒引起的危及患者生命但稀有并發癥，治療時務必采取必要的防御措施。目前吡蟲啉中毒患者沒有特效解毒藥，以排泄毒物和支持治療為主，患者出現誤吸或呼吸衰竭時應用預防性抗生素并輔助呼吸治療。肝腎功能衰竭的患者血液灌注，血液透析治療能及時糾正電解質、酸堿平衡紊亂，清除體內外源性毒物，有肯定的療效。此外，隨著大規模多中心臨床研究的開展，急性吡蟲啉中毒的診斷和治療將會逐步完善，進一步降低患者的病死率和改善生存。