振動篩網霧化吸入肺表面活性物質和布地奈德治療早產兒呼吸窘迫綜合征臨床觀察

陳麗，陳信，張陣，趙冰，高亞

1 蚌埠醫學院第一附屬醫院兒科，安徽蚌埠 233004；2 六安市人民醫院兒科

新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome， RDS）是因肺表面活性物質（pulmonary surfactant， PS）缺乏所致，多見于早產兒，是新生兒時期最嚴重的呼吸系統疾病之一。近30多年來，經氣管插管聯合機械通氣滴入外源性PS 一直是降低早產兒RDS 病死率的關鍵，但此項技術屬于有創性操作，可導致嚴重并發癥的發生。其中，支管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）作為一種慢性肺損傷并發癥，不僅嚴重威脅早產兒生命，更影響其遠期預后。為了減少BPD 等并發癥的發生，學者們不斷嘗試新的治療技術。其中，PS 給藥途徑的革新是研究的熱點之一，如微創PS給藥技術、無創（霧化吸入）PS 給藥技術。傳統的射流式霧化裝置難以將藥物送入肺泡，而經改良的新型振動篩網霧化吸入裝置可較好的將藥物送至肺泡。2021 年中國新生兒肺表面活性物質臨床應用專家共識亦指出［1］，使用新型霧化吸入裝置吸入PS能夠進入肺泡。另外，糖皮質激素（glucocorticoid， GC）具有抗炎及減輕肺水腫等作用，已廣泛用于防治BPD［2］。然而，全身使用GC 可增加感染、壞死性小腸結腸炎、腦性癱瘓等發生的風險。2019 年歐洲新生兒RDS 的防治指南建議［3］，為了減少全身使用GC 帶來的不良反應，對存在BPD 極高風險的患兒，可考慮霧化吸入布地奈德治療。目前國內，有關振動篩網霧化PS的臨床研究報道尚少，而關于振動篩網霧化吸入PS和布地奈德聯合治療早產兒RDS 的臨床研究尚缺乏。我們觀察了振動篩網霧化吸入PS 和布地奈德治療早產兒RDS的臨床效果，為臨床推廣應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021 年12 月-2022 年9 月蚌埠醫學院第一附屬醫院收治的早產兒RDS 患兒47例，男30例、女17例。將47例患兒用隨機數字表法分為干預組23例、對照組24例。干預組使用振動篩網霧化吸入PS和布地奈德治療，對照組使用振動篩網霧化吸入PS 治療。納入標準：①胎齡＜37 周的早產兒；②符合第5 版《實用新生兒學》制定的RDS 診斷標準［4］，即患兒出生后不久發生呼吸窘迫并進行性加重，可發展為呼吸衰竭，有典型的肺部X 線表現，并排除其他原因引起的呼吸窘迫；③符合PS 應用指征［1］。排除標準：①無有效自主呼吸；②呼吸窘迫進行性加重，不能維持氧合［氧濃度（FiO2）＞0.40，動脈血氧分壓（PaO2）＜50 mmHg 或經皮血氧飽和度（TcSO2）＜85%］，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＞65 mmHg，pH＜7.25；③嚴重的先天性畸形，如先天性膈疝、氣管—食管瘺等；④早期因低血壓、低血糖等靜脈使用糖皮質激素；⑤自動出院，資料不完整。干預組23 例患兒中，男15 例、女8 例，胎齡（32.4 ±0.3）周，出生體質量（1 853 ± 62）g，剖宮產14 例，產前已用激素22 例，胎膜早破6 例，母親妊娠高血壓7例，母親妊娠糖尿病2 例，Apgar 1 分鐘評分（6.6 ±0.4）分，Apgar 5 分鐘評分（8.4 ± 0.2）分；對照組24例患兒中，男15 例、女9 例，胎齡（32.2 ± 0.3）周，出生體質量（1 816 ± 74）g，剖宮產18例，產前已用激素21 例，胎膜早破6 例，母親妊娠高血壓3 例，母親妊娠糖尿病6 例，Apgar 1 分鐘評分（6.7 ± 0.4）分，Apgar 5 分鐘評分（8.8 ± 0.2）分；兩組患兒性別、胎齡、出生體質量、出生方式、母親產前是否應用激素、胎膜早破比例、母親妊娠糖尿病比例、母親妊娠高血壓比例、Apgar 評分等資料具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會批準（2022KY004），且患兒法定監護人均簽署知情同意書。

1.2 振動篩網霧化吸入PS 和布地奈德治療方案振動篩網霧化器為Aerogen 霧化系統。患兒取仰臥位，使用Drager VN500呼吸機（德國Dr?ger公司），鼻罩連接，NCPAP 模式，保持呼吸道通暢。干預組采用振動篩網霧化吸入PS（200 mg/kg，意大利凱西制藥公司） + 布地奈德（0.5 mg，阿斯利康制藥公司）治療，間隔12 h 后繼續振動篩網霧化吸入布地奈德0.5 mg（每12 h 一次），直至撤離呼吸機。對照組僅采用振動篩網霧化吸入等量PS治療。

1.3 觀察指標 ①動脈血氣分析指標。觀察并比較兩組患兒霧化給藥前及霧化給藥6 h 時的pH 值、PaCO2、氧合指數（PaO2/FiO2）；②主要結局指標。觀察并比較兩組患兒治療后進行氣管插管機械通氣、發生BPD、再次使用PS 情況及呼吸支持時間。③并發癥。觀察并比較兩組患兒治療后氣胸、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、高血糖、肺出血、消化道出血、腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、晚發型敗血癥、呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、有血流動力學改變的動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）等并發癥發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。計量資料呈正態分布時以±s表示，比較用t檢驗；計量資料呈非正態分布時以中位數［M（P25，P75）］表示，比較用秩和檢驗；計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒霧化給藥前及霧化給藥6 h 后的pH值、PaCO2、PaO2/FiO2比較 兩組患兒霧化給藥前及霧化給藥6 h 時的pH 值、PaCO2、PaO2/FiO2比較見表1。由表1可知，與霧化給藥前相比，兩組患兒霧化給藥6 h 時的pH 值和PaO2/FiO2升高、PaCO2降低（P均＜0.05）；但兩組患兒霧化給藥前及霧化給藥6 h 時的pH 值、PaCO2、PaO2/FiO2組間比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患兒霧化給藥前及霧化給藥6 h時的pH值、PaCO2、PaO2/FiO2比較（± s）

表1 兩組患兒霧化給藥前及霧化給藥6 h時的pH值、PaCO2、PaO2/FiO2比較（± s）

注：與同組內霧化給藥前相比，*P＜0.05。

組別干預組霧化給藥前霧化給藥6 h時對照組霧化給藥前霧化給藥6 h時pH值7.22 ± 0.02 7.38 ± 0.01*7.22 ± 0.02 7.36 ± 0.01*PaCO2（mmHg）56 ± 2 38 ± 1*54 ± 2 40 ± 2*PaO2/FiO2（mmHg）206 ± 3 234 ± 10*213 ± 6 242 ± 9*

2.2 兩組患兒主要結局指標比較 干預組患兒治療后進行氣管插管機械通氣0 例、發生BPD 0 例、再次使用PS 0 例，呼吸支持時間107（70，102）h；對照組患兒治療后進行氣管插管機械通氣1 例、發生BPD 0 例、再次使用PS 0 例，呼吸支持時間140（87，175）h；其中干預組患兒呼吸支持時間低于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組患兒并發癥發生情況比較 干預組患兒治療后出現NEC 1 例、IVH 1 例、晚發敗血癥1 例，未出現氣胸、高血糖、肺出血、消化道出血、VAP、PDA、ROP 病例；對照組患兒治療后出現NEC 1 例、IVH 3例、晚發敗血癥1 例，未出現氣胸、高血糖、肺出血、消化道出血、VAP、PDA、ROP 病例；兩組患兒并發癥發生情況相比，P均＞0.05。

3 討論

隨著無創通氣技術飛速發展及PS 的臨床應用理念和給藥技術不斷更新，為了最大限度的減少上氣道及肺損傷，選擇對RDS早產兒損傷較小的PS給藥方法是當前研究的熱點之一。20 世紀60 年代兩項臨床研究［5-6］嘗試霧化磷脂酰膽堿（phosphatidyl choline，PC）治療RDS，未獲臨床療效。20世紀90年代發表的射流霧化器的臨床研究表明［7］，表面活性劑霧化是安全的，但臨床結果未達到預期。隨后有關霧化PS 的報道顯示［8］，在向肺部輸送有效劑量方面存在問題，這可能與霧化技術和/或不同類型PS的物理特性有關。有效的氣溶膠表面活性劑輸送可能取決于不同氣溶膠技術的組合，以實現更小的霧化顆粒［9］。BIANCO 等［10］動物研究表面，霧化200 mg/kg PS 肺泡沉積率雖然比氣管內滴入低4倍，但在氣體交換和肺力學方面具有相同的療效。在臨床研究中，大多采用射流式霧化裝置進行，并沒有收獲滿意的療效。后來的相關基礎研究［11］亦表明，霧化耐受性良好，PS在100 mg/kg以上即與滴注組無差異，且腦血氧飽和度保持穩定，血流動力學穩定。

本研究采用經過改良的鈀合金制作的網篩式霧化吸入裝置，此技術可以將藥物霧化形成直徑約1～5 μm 的均勻顆粒，并產生肺泡靶向給藥的低速氣溶膠［12］。SADEGHNIA 等［13］研究表明，與傳統經氣管插管內給藥相比，振動篩網霧化技術同樣有效，且更安全。在國內，譚艷芳等［14］首先進行了振動篩網霧化PS 治療RDS 的嘗試。高亞等［15］發表的一項前瞻性隨機對照研究表明，與氣管插管-予以PS-脫管（INSURE）技術相比，振動篩網霧化技術可進一步提高PaO2/FiO2、縮短呼吸支持時間，且無其他不良反應。本研究顯示，與霧化PS 前相比，干預組和對照組霧化給藥6 h 時pH 值、PaCO2及PaO2/FiO2均明顯改善，這一結果與SADEGHNIA 等［13］研究大致相同。

對早產兒RDS 的綜合治療包括對BPD 等并發癥的防治。布地奈德吸入給藥對肺組織作用更強，強度是地塞米松的5～30 倍，而全身作用微弱，不透過血腦屏障［16］。RAMASWAMY 等［17］通對包含5 559例新生兒的研究顯示，對于BPD 的防治，糖皮質激素早期應用是最佳方案。2018 年SHINWELL 等［18］薈萃分析了17項隨機對照研究（共1 807例患兒）發現，與安慰劑相比，霧化吸入布地奈德能明顯降低BPD發生率，且未增加死亡率。同樣的，國內研究［19］也表明，較早吸入布地奈德與晚吸入和未吸入相比，較早吸入組吸氧時間縮短明顯，且不良反應無明顯差別。SADEGHNIA 等［20］對70 例胎齡23～28 周RDS 早產兒的隨機對照研究顯示，布地奈德霧化吸入組接受2 次PS 的比例顯著降低。另外，有研究［21］發現，與單用PS 相比，聯合布地奈德治療方案能夠改善心臟功能，穩定腦血流變化，減少腦損傷發生。既往，尚無采用振動篩網霧化技術針對PS和糖皮質激素聯合用藥的臨床研究。本研究采用振動篩網霧化吸入PS 聯合布地奈德方案可以顯著縮短呼吸支持時間，這可能與早期吸入布地奈德發揮的抗炎、促進合成分泌PS 等作用有關。但本研究并未發現干預組可以進一步降低BPD 的發生，可能與本研究入組早產兒胎齡、體質量較大等因素有關。此外，本研究未發現干預組有增加NEC、晚發敗血癥、高血糖、消化道出血、PDA 等并發癥發生的風險，提示霧化吸入PS聯合布地奈德是同樣安全的。

綜上所述，與單獨使用振動篩網霧化吸入PS相比，振動篩網霧化吸入PS 和布地奈德治療早產兒RDS效果相當，可縮短患兒呼吸支持時間，且不增加并發癥。另外，本研究尚有不足之處，如樣本量較小、觀察指標不夠全面、缺乏遠期神經系統預后指標等。目前尚不能證實振動篩網霧化吸入PS 和布地奈德能夠進一步減少氣管插管的需求、BPD的發生，仍需開展大樣本、多中心隨機對照研究予以明確。