便秘型腸易激綜合征患者使用利那洛肽的療效和不良反應評價:基于PSM的回顧性對照研究

戴亨紛,鄭彩云,蔡筱蕾,蔡慧美,韓海燕

0 引言

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一種功能性胃腸道紊亂疾病,主要臨床表現為腹痛、腹脹、排便習慣和(或)大便性狀改變[1]。全球IBS發病率達10%[2],我國IBS的患病率為1.4%～11.5%[3],一般女性患者多于男性患者。便秘型腸易激綜合征(IBS-C)是最常見的IBS亞型,患者以腹部癥狀為主,常伴有慢性功能性便秘。盡管IBS-C和慢性特發性便秘(CIC)是基于Rome標準的不同疾病,但它們越來越被認為是功能性腸病的單一譜系,其中可能存在顯著的重疊,并可能發生從一種疾病到另一種疾病的過渡[4],兩者診斷上易混淆,治療上類似。IBS-C影響全球約1.3%的人口[5],然而,不到一半的IBS-C患者到醫療機構尋求治療,且大多數出現便秘的患者傾向于在初級醫療保健環境(如社區衛生院、家庭醫生等)尋求治療[6]。大多數來醫院就診的IBS-C患者已經嘗試過飲食和生活方式的改變甚至非處方(OTC)藥物使用,但效果有限。因此,對于IBS-C患者,選擇改善癥狀為主的初始療法還是選擇個體化的綜合治療策略具有一定挑戰性。

利那洛肽(Linaclotide)是鳥苷酸環化酶-C(GC-C)激動劑,于2012年8月首次在北美和日本被批準用于治療成年IBS-C和CIC,在我國(包括香港和澳門)和歐洲被批準的適應證為成人IBS-C[7]。研究表明,利那洛肽在胃腸道局部起作用,其雙重作用機制為:①結合并激活腸上皮細胞內、外的GC-C受體,GC-C的激活導致胞內和胞外環磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加。細胞內cGMP的增加刺激氯化物和碳酸氫鹽分泌到腸腔,導致腸液分泌增加,使腸道轉運加速;②細胞外cGMP的增加可降低腸內痛覺神經的敏感度(提高腸道痛閾),改善腹痛[8]。在前期的幾項隨機對照臨床試驗中,利那洛肽已被證明對IBS-C的許多腸道癥狀持續有效,包括大便頻率、大便一致性、排便完整性和腹瀉。此外,在重要的腹部癥狀,包括腹痛、腹部不適和腹脹等方面,與安慰劑相比有明顯改善[9-11]。玉燕萍等[12]納入6篇RCT研究,對利那洛肽治療IBS-C的療效和安全性進行meta分析,發現利那洛肽具有良好的療效、安全性和耐受性。由于利那洛肽在我國上市時間較短,一項多中心臨床研究表明,利那洛肽(290 μg/d)對我國IBS-C患者的腹痛、便秘癥狀和總體結局有明顯改善[13-14]。由于IBS-C患者自我用藥、飲食干預、OTC用藥以及聯合用藥等因素的影響,進行真實世界研究更能獲得利那洛肽的臨床使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據。我國尚未見相關的真實世界研究報道,因此,本研究匯總筆者所在醫院利那洛肽的臨床使用數據,分析利那洛肽治療IBS-C的臨床療效和不良反應,探究利那洛肽治療IBS-C的安全性和效益性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 本研究為回顧性對照研究。研究對象為符合羅馬III或IV標準的成年IBS患者(>18歲),且伴有便秘癥狀發生,即IBS-C患者。由于IBS-C鑒別診斷較繁雜,可以根據患者發生腹痛、自發性排便次數(≤5次/周)、完全自發性排便次數(≤3次/周)和糞便形狀為塊狀便/硬便來輔助診斷[4,15]。納入標準:①符合上述診斷標準的IBS-C成年患者;②治療組的利那洛肽使用時間≥7 d。排除標準:①腹瀉型IBS患者和混合型(便秘和腹瀉混合)IBS患者;②具有器質性胃腸道疾病患者;③惡性腫瘤患者;④長期臥床、鼻飼管進食等行動不便患者。抽取使用利那洛肽治療的IBS-C患者為治療組,同期住院使用其他藥物治療的IBS-C患者為對照組。

1.2 臨床資料 回顧性收集2019年9月至2022年8月福建醫科大學附屬福州市第一醫院收治的IBS-C患者,根據是否使用利那洛肽分為治療組和對照組。通過病案系統提取患者臨床治療的資料,隱去患者姓名,采用患者住院號進行識別。為了保證兩組患者資料混雜因素的均衡可比性,降低混雜偏倚,對提取的有效資料采用傾向性評分匹配法進行匹配。

1.3 研究指標 本研究使用入組患者的住院號作為識別信息提取患者的住院數據,不涉及患者姓名等隱私。提取的資料包括患者的一般資料、用藥后的療效和不良反應,以及緩解癥狀所用藥物的費用指標。一般資料包括住院號、性別、年齡、民族、婚姻狀態、住院天數、總費用、藥品費用占比、胃腸道基礎疾病等。用藥和治療指標包括利那洛肽使用天數、是否進行胃腸鏡檢查、胃腸鏡結果、胃腸道主要癥狀、聯合使用的胃腸道藥物、是否使用止痛藥、腹痛癥狀緩解情況、IBS-C癥狀緩解的效益比。

2 結果

2.1 PSM匹配及基線結果 本研究共納入158例IBS伴有便秘的患者,對照組104例,治療組54例。PSM匹配前,兩組患者婚姻狀態差異有統計學意義(P<0.05),見表1。匹配后,兩組各納入患者46例,兩組患者的性別、年齡、民族、婚姻狀態、工作現狀、胃腸道基礎疾病、藥品費用占比和醫保類型比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性,基線一致,見表2。

表1 PSM匹配前兩組患者的基本信息比較

表2 PSM匹配后兩組患者的基本信息比較

2.2 兩組患者用藥后療效及不良反應比較 治療組和對照組患者的胃腸鏡檢查比率、胃腸鏡結果、胃腸道主要臨床癥狀、聯合使用的胃腸道藥物(尤其是微生物制劑等)、止痛藥的使用率以及不良反應比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均未出現嚴重的腹瀉導致脫水或嚴重電解質代謝紊亂的情況。與對照組相比,使用利那洛肽治療的患者的便秘和腹痛癥狀緩解更明顯(P<0.05)。治療組中有1例患者使用利那洛肽7 d后出現連續性腹瀉,胃腸鏡檢查明確腸道腫物(息肉樣,非惡性腫瘤),隨后轉至外科治療后出院。還有1例患者使用利那洛肽10 d后,出現了黑便(大便隱血試驗陽性++),隨后的胃腸鏡檢查診斷為胃腸道嚴重的糜爛性潰瘍伴出血,由于該患者使用的胃腸道藥物較多,不能明確其大便出血是否與藥物相關,遂停用了大部分可疑的胃腸道藥物。見表3。

表3 兩組患者用藥后療效和不良反應比較

2.3 費用指標 兩組患者的住院總費用差異無統計學意義(P>0.05)。IBS-C患者住院期間用于緩解便秘癥狀的藥品總費用與對照組相比顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的效益和成本的比較

3 討論

IBS是一種常見的胃腸疾病,主要表現為腹痛、腹脹和排便習慣改變。其發生機制主要與腸道動力失調、內臟高敏感性、腦-腸軸功能失調、炎癥反應、飲食和心理等因素相關。IBS-C是IBS的一個亞型,約占IBS的1/3[5],主要表現為腹部癥狀(如腹痛和腹脹)、大便量減少、大便硬、排便費力和排便不暢。通常建議改變生活方式或長期服用藥物來控制IBS-C患者的癥狀,然而,這些治療主要是緩解單一的癥狀,往往有多種治療和藥物的替換,沒有達到令人滿意的效果[16]。一項在我國進行的IBS所致經濟負擔的研究報告稱,每年每個患者的總支出估計為18 262.7元[17]。因此,IBS給患者和醫療系統帶來了巨大的經濟負擔。考慮到大多數IBS-C患者在推薦處方藥物治療前,通過不同的OTC類藥物治療和生活方式干預都未能獲得緩解,促分泌劑如利那洛肽通常被首選作為一線處方藥物。IBS患者常出現便秘、腹痛、腹部不適或腹脹等癥狀,大量研究已證明利那洛肽對上述癥狀有效,現指南強烈推薦利那洛肽作為這一常見的功能性胃腸病的一線藥物選擇[18]。

2019年及以前的多項臨床試驗顯示,與安慰劑相比,利那洛肽治療可顯著改善腹痛和排便,然而,來自臨床試驗的數據可能不能準確地反映臨床實踐的設定[19]。關于利那洛肽治療IBS-C的真實研究很少,在中國甚至亞洲也沒有關于利那洛肽使用的真實研究[20]。最近在我國開展的一項多中心、前瞻性、單臂、觀察性的真實世界研究(隊列研究),通過評估患者的排便、腹部癥狀、IBS癥狀嚴重程度量表(IBS-SSS)、IBS生活質量問卷(IBS-QOL)、Zung焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)在接受利那洛肽治療12周的IBS-C患者中的變化,確定了利那洛肽在臨床實踐中的有效性和安全性[21]。

本回顧性研究表明,利那洛肽在緩解IBS-C患者的臨床癥狀(如便秘、腹痛、排便習慣改變等)方面是可行和安全的。經過PSM匹配后,使用利那洛肽和未使用利那洛肽的兩組患者基線情況達到一致。從兩組患者聯合用藥方面看,治療組和對照組在聯合使用益生菌、止痛藥和抗抑郁藥物上沒有明顯差異。IBS-C患者應用利那洛肽時,腹瀉、腹痛和頭暈頭痛等不良反應的發生情況與對照組相比,差異無統計學意義,證明其在真實世界研究中具有一定的安全性。與用藥前相比,利那洛肽可明顯緩解IBS-C患者的便秘和腹痛癥狀,與傳統治療藥物相比,差異有統計學意義。使用利那洛肽可以減少患者因便秘和腹痛等腸道不適癥狀住院的時間,同時還能降低IBS-C患者的用藥成本(緩解IBS-C癥狀所需的藥物費用和便秘改善所需藥物費用顯著降低)。

IBS-C一方面以腹部癥狀多見,傳統治療主要以多潘立酮、胃復安、莫沙必利、匹維溴銨或曲美布汀等胃腸動力調節劑為主,另一方面以便秘癥狀為主,治療上常依賴于容積性、滲透性以及刺激性瀉劑如小麥纖維素顆粒、乳果糖口服溶液、聚乙二醇4000散、開塞露、酚酞片、番瀉葉、蘆薈等。利那洛肽既可以改善便秘癥狀,又對內臟高敏感所致的腹部癥狀有緩解作用,故在IBS所含的兩種癥狀治療的指南中均被列為可供選擇的藥物[3,22]。本研究中,經利那洛肽或經傳統藥物治療的患者的便秘癥狀均有明顯的改善,可能與藥物作用于腸道傳輸功能、內臟敏感性、腸道免疫功能、腸道微生態失衡等多種因素有關[23]。且治療組與對照組相比,改善更顯著,可能與利那洛肽的雙作用機制(增加腸道傳輸和降低內臟敏感性)有關,因此在IBS-C患者治療初期,利那洛肽起效較快,與本研究的治療組緩解IBS-C患者癥狀的療效/成本比有更優的結果一致。利那洛肽治療也能顯著改善患者的生活質量。此前的一項Ⅲ期臨床試驗表明,與安慰劑相比,利那洛肽顯著改善了生活質量,在接受利那洛肽治療12周后,超過一半以上患者的IBS誘導的-生活質量評分(IBS-QOL)得到了改善[24]。

本研究發現,與利那洛肽治療相關的不良事件是腹瀉,與我國最近為期12周的隊列研究中觀察到的利那洛肽的安全性以及前期III期臨床試驗中觀察到的情況相似[7,21],沒有跡象表明長期使用利那洛肽會出現額外的不良事件。王浩等[25]基于FAERS數據庫對利那洛肽上市后的不良事件進行全面的挖掘分析,得出利那洛肽相關性的不良事件報告數前五位為腹瀉、便秘、腹脹、腹痛和腹部不適。腹瀉是最常見的與治療相關的不良反應,約11.3%的患者接受利那洛肽治療后出現輕度腹瀉,但沒有嚴重腹瀉[10]。在臨床實踐中,腹瀉被認為是藥物活性的標志,而不是許多患者的不良事件[26]。不良事件可能也與利那洛肽的服用時間、用藥療程以及其他藥物相互作用有關。利那洛肽用于IBS-C患者的推薦使用時間是首餐前至少30 min服用,療程持續2周療效更優,服藥期間避免同時服用其他促動力或促分泌的藥物。

本研究存在一定的局限性,由于IBS屬于胃腸道功能性疾病,在臨床上IBS的診斷本身具有一定的挑戰性,且較少把IBS作為主診斷收治患者,導致本研究的病例數可能偏少。大部分IBS-C患者都采用過其他藥物治療,效果不明顯才啟用利那洛肽治療,因此,與對照組相比,治療上可選擇的藥物可能較少,亦可理解為對照組治療無效的患者大部分成為了利那洛肽的治療組。在真實的臨床診療過程中,由于患者自行服用的一些維生素、纖維素以及特殊飲食,為利那洛肽的療效評估帶來較多的混雜因素。此外,益生菌、活菌等微生物制劑的廣泛使用可能影響患者的胃腸道菌群的穩態系統,促進或者抑制腸道上皮細胞酶和受體的代謝,從而可能影響利那洛肽的作用靶點。

IBS患者通常對使用處方療法治療便秘相關癥狀有所顧慮。一項對美國人群的調查發現,超過90%的特發性便秘患者完全依賴OTC類藥物來控制便秘癥狀[6],在向醫療機構尋求進一步治療前,他們平均嘗試過3次OTC類藥物,即表明其不愿意加強治療,這樣從心理上對新的處方藥物治療期待度下降。當不停更換IBS患者的藥物治療方案時,對其進行健康科普教育,有助于緩解便秘等功能性胃腸障礙,尤其應該讓患者意識到各種癥狀反應的時間(腸道及腹部癥狀)可能是可轉變的,例如:排便頻率的最佳改善可能相當快(幾小時到幾天內),而腹痛、腹部不適和腹脹的最大改善可能延遲幾周至幾個月。同時,聯合使用某些藥物,如非甾體類抗炎藥可能會影響其他藥物的療效,在藥物治療過程中,也應注意藥物之間的相互作用。對于IBS-C患者癥狀的改善和緩解,最簡單、直接的治療策略是采用單一療法,理想情況下,單一藥物可明顯改善癥狀。然而,對于一些患者來說,單一藥物可能不足以完全緩解癥狀。排除嚴重器質性病變導致的排便障礙后,可能需要聯合治療以達到更優療效[27-28]。在充分考慮到患者的風險/獲益平衡后,應考慮聯合治療。

綜上所述,利那洛肽治療IBS-C 1周及以上療程后,對患者的便秘和腹痛癥狀有明顯的改善作用,且能在降低用藥成本的前提下,更快地緩解IBS-C的癥狀。