住院患者阿哌沙班臨床應用調查分析

李曉宇,李 芬,陳博雅,張冬燕,趙淑娟*

0 引言

阿哌沙班是一種可口服的直接、可逆、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑[1],通過抑制游離及與血凝塊結合的Xa因子,阻止凝血酶產生,從而抑制血栓的形成。該藥于2013年1月在我國獲批上市,用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者,預防靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)事件。鑒于阿哌沙班在國內外獲批的適應證不同[2],用藥指征、用藥人群、用藥過程等方面可能與國外存在差異;此外,阿哌沙班已被納入我國第3批國家集采目錄,帶量采購后,阿哌沙班的使用頻次和消耗數量較前明顯增多。因此,有必要對使用阿哌沙班患者的臨床情況、劑量信息、合并癥、聯合用藥等進行匯總分析,為規范其臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 評價標準 以“阿哌沙班”、“臨床指南”等為中文關鍵詞,檢索中國知網、萬方和維普等數據庫;以“apixaban”、“guideline”等為英文關鍵詞,檢索PubMed、Web of Science等數據庫,收集阿哌沙班臨床應用方面的臨床指南及高質量文獻;檢索時限為從建庫至2021年12月,共納入權威指南8份,高質量文獻3篇[3-13],結合國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批準的阿哌沙班藥品說明書(2019年2月28日修訂),經整理后形成阿哌沙班臨床應用合理性評價標準(以下簡稱“標準”)。見表1。

表1 阿哌沙班臨床應用合理性評價標準

1.2 資料來源 通過合理用藥監測系統(Prescription automatic screening system,PASS),調取2019年1月1日至2021年12月31日河南省人民醫院使用阿哌沙班的住院患者電子病歷資料。納入標準:①病歷信息完整,診療過程詳盡;②阿哌沙班用藥信息記錄完整,如用法用量、給藥時機明確等。排除標準:①具有多個(≥2個)抗凝指征,無法對阿哌沙班使用的合理性進行準確評價的病歷;②入院1 d內即辦理出院的患者;③住院期間死亡。

1.3 倫理與知情同意 本研究由河南省人民醫院進行組織和協調,研究方案符合2013年修訂的赫爾辛基宣言相關的道德準則。河南省人民醫院醫學倫理委員會批準了該研究,并在ClinicalTrials.gov上注冊(注冊號:NCT05361889)。資料數據從PASS進行提取,并由接受過標準化培訓的臨床藥師進行收集,為保護隱私,刪除了每位患者的敏感信息(如:姓名、病歷號),僅以匯總形式進行呈現,因此,本研究放棄知情同意。

1.4 資料收集和評價 提取患者電子病歷,采集以下信息:①基本情況:年齡、性別、體重、出入院時間、合并疾病、住院科室、臨床診斷、手術情況等;②相關實驗室檢查及影像學報告:如血小板、凝血四項、肝腎功能、下肢深靜脈彩超等;③阿哌沙班臨床用藥情況:用藥指征、用法用量、起止時間、給藥時機、合并用藥、相互作用、藥物不良反應等;④特殊情況:圍手術期用藥、抗凝藥物轉換等。根據“標準”,上述資料匯總后進行合理性評價分析。

2 結果

2.1 患者基本情況 共納入符合要求的815份病歷,其中男313例(38.40%),女502例(61.60%),年齡16～95歲,平均年齡(69.5±7.8)歲,18歲以下1例(0.12%),18～59歲260例(31.90%),60～74歲385例(47.24%),≥75歲169例(20.74%)。臥床患者74例,其余患者體重40～109 kg。住院天數2～19 d,平均(11.0±2.8) d。患者肌酐清除率(Creatinine clearance rate,CrCl,采用Cockroft-Gault公式計算)為15.24～210.69 ml/min,CrCl<30 ml/min者5例。合并疾病包括高血壓(270/815,33.13%)、糖尿病(106/815,13.01%)、腦血管病(77/815,9.45%)、冠心病(68/815,8.34%)等。使用科室主要集中在骨科(688/815,84.42%)和腫瘤專科(120/815,14.72%)。

2.2 總體點評情況 815份病歷中,用藥合理率為69.69 %(568/815),不合理病歷數共計247份,按頻數進行統計,不合理事件實際發生頻數共計259次,不合理用藥現象主要集中在不適宜的超說明書用藥、給藥頻次和給藥劑量等方面。見表2。

表2 阿哌沙班不合理使用情況匯總(n=259)

2.3 用藥指征 594例(72.88%)用于成人擇期髖/膝關節置換術后預防VTE,評價為說明書推薦用藥;125例(15.34%)用于腫瘤患者VTE治療或預防,評價為適宜的超說明書用藥;96例(11.78%)為不適宜的超說明書用藥。見表3。

表3 用藥指征

2.4 用藥過程評價

2.4.1 用法用量 815份病歷中,①給藥頻次不合理87例,均1次/d給藥。②給藥劑量不合理28例,其中26例治療劑量偏小,均為腫瘤合并VTE治療,維持劑量2.5 mg,2次/d;另有2例治療劑量偏大。

2.4.2 圍手術期給藥時機 存在7例圍手術期給藥時機不合理:其中6例發生在膝關節置換術后,患者無出血風險,在術后超過24 h給予阿哌沙班;另有1例為髖關節置換術后,在術后6 h給予阿哌沙班,預防VTE給藥時機過早。

2.4.3 抗凝轉換 6例存在轉換不合理,5例為非口服抗凝藥轉為阿哌沙班時,兩者重疊使用;1例為華法林轉為阿哌沙班時,在國際標準化比值(International normalized ratio,INR)>2.5時直接給予阿哌沙班。另外,700例(85.89%)患者存在阿哌沙班與其他抗凝藥物之間的轉換,見表4。

表4 阿哌沙班抗凝轉換情況匯總

2.4.4 藥物相互作用 31例聯合利福平,因利福平可降低阿哌沙班血漿水平,故屬于禁忌聯合[3],兩藥聯合常見于髖/膝關節置換術后假體感染的患者;14例與抗血小板藥物聯合(1例與阿司匹林及氯吡格雷聯合,13例與阿司匹林聯合);阿哌沙班與非甾體抗炎藥(Non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)聯合也較常見(644/815,79.02%),原因是兩者均為髖/膝關節置換術后的常用藥物,阿哌沙班與艾瑞昔布聯用最多(420/815,51.53%),其次是塞來昔布(158/815,19.39%)。

2.4.5 禁忌證用藥 2例終末期腎病以及1例透析患者使用阿哌沙班,另有1例16歲青少年使用阿哌沙班,根據“標準”,上述情況屬于用藥禁忌。

2.4.6 不良反應 815例患者中,有5例發生不良反應(0.61%),其中2例為膝關節置換術后使用阿哌沙班,于次日出現小面積皮下淤斑,未調整用藥,經對癥處理后好轉;1例為髖關節置換術后,使用阿哌沙班過程中出現牙齦出血,調整為利伐沙班;2例為腫瘤合并VTE,用藥期間糞便潛血陽性,將阿哌沙班減量。

2.4.7 臨床療效 長時間隨訪才能對阿哌沙班預防和治療VTE的臨床療效進行評價,本研究的時間截點是出院,病歷資料僅能提供部分結果。其中1例腫瘤合并VTE治療的患者,因阿哌沙班維持治療劑量不足,出現下肢深靜脈血栓反復復發而延長病程;在骨科術后VTE預防過程中未見VTE事件發生。

3 討論

3.1 用藥適應證 本研究發現,超過80%的阿哌沙班使用集中在骨科(688,84.42%),其中72.63%(592/815)的患者接受了髖/膝關節置換手術,考慮與阿哌沙班在中國獲批的適應證有關[2],阿哌沙班在中國被獲批用于膝關節或髖關節擇期置換術的成年患者,預防VTE事件。因此,符合上述用藥指征且無禁忌,被評價為適應證適宜。

本研究中,125例(15.34%)患者使用阿哌沙班用于腫瘤相關VTE的預防或治療,雖然上述適應證尚未被我國NMPA批準,然而,循證醫學證實阿哌沙班在腫瘤相關VTE預防或治療的療效和安全性方面不劣于低分子肝素[11-14],且國內外相關指南也將阿哌沙班列為腫瘤相關VTE預防或治療的一線推薦[7-9,15],考慮阿哌沙班口服方便、依從性好、劑量無需監測,且在中國腫瘤患者的VTE預防或治療中,口服抗凝藥物的選擇有限,綜上,阿哌沙班用于腫瘤相關VTE的預防或治療合理,為適宜的超說明書用藥。

對96例不適宜的超說明書用藥進行進一步分析,92例用于除髖/膝關節置換術外的骨科其他手術的VTE預防,2例用于VTE治療,1例用于下肢動脈血栓,1例用于左心房血栓。根據2022年3月1日新頒布的《中華人民共和國醫師法》中的相關規定:在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下,醫師取得患者明確知情同意后,可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。目前,我國臨床上述疾病治療均有可替代的其他抗凝藥物可供選擇,其使用有一定的法律風險[16],因此,上述用藥按不適宜的超說明書用藥進行評價。

3.2 禁忌證方面 約27%的阿哌沙班經腎臟排泄[3],當腎功能嚴重受損時易在體內蓄積,使出血風險增加,不推薦終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)、CrCl<15 ml/min或透析患者使用[3]。本研究中,2例終末期腎病患者以及1例透析患者使用阿哌沙班。另有1例16歲青少年,髖關節置換術后使用阿哌沙班預防VTE,鑒于18歲以下兒科患者使用阿哌沙班的循證學證據有限,相關研究還正在進行中[17-18],對此類患者,胃腸外抗凝藥物可能是一個潛在選擇[19]。

3.3 用法用量 本研究中,87例(10.67%)患者存在頻次不合理,其中82例為髖/膝關節置換術后VTE預防,5例為腫瘤合并VTE的治療或預防。結合年齡分析,不合理用藥病歷中,60歲以上患者占68.97%(60/87)。另有26例劑量偏小,2例劑量偏大。劑量偏小的患者全部為腫瘤合并VTE治療的患者,其中60歲以上患者占69.23%(18/26)。其原因可能是醫生過于擔心抗凝相關的出血并發癥,尤其在面對老年患者時,因為老年患者更為虛弱,容易受多種疾病影響,且服用多種藥物,所以更容易被給予不適宜的低劑量或低給藥頻次[20]。鑒于阿哌沙班低劑量、低給藥頻率缺乏相應的循證醫學證據,不建議為了降低出血風險減量用藥,因為這可能使患者處于血栓栓塞的高風險中[21]。

3.4 預防時機 7例術后給藥時機不合理,其中6例術后抗凝重啟時間過晚(術后超過24 h給藥),1例給藥時機過早(術后6 h給藥)。骨科大手術圍手術期VTE形成的高發時間是術后24 h內,故VTE預防應盡早進行;同時骨科大手術后初級血小板血栓形成穩定血凝塊的時間約為8 h,因此,越早進行藥物預防,相關出血風險也越高[5]。因此,確定術后藥物預防VTE的重啟時機,應慎重權衡風險與獲益。建議髖/膝關節置換術后,在血流動力學穩定的情況下,術后12～24 h (硬膜外腔導管拔除后5 h)給藥,這樣既可有效預防VTE,又能減少出血風險。

3.5 抗凝轉換 本研究顯示,使用阿哌沙班的住院患者中,超過4/5的患者(85.89%)存在阿哌沙班和其他抗凝藥之間的轉換,其中以胃腸外抗凝藥物轉為阿哌沙班居多(691,84.79%),分析其原因,本研究病例多為骨科大手術術后,術后早期處于禁食狀態,胃腸功能較為虛弱;且阿哌沙班相關逆轉劑尚未在我國上市[22],因此,更多醫生傾向于早期使用胃腸外抗凝藥物。

3.6 相互作用 阿哌沙班是細胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的底物,當與兩者的誘導劑或抑制劑合用時,可引起阿哌沙班血漿藥物濃度改變[3]。本研究中,31例患者聯用利福平。利福平是CYP3A4和P-糖蛋白的強誘導劑,可使阿哌沙班藥時曲線下面積降低約54%,禁止兩者聯合[3]。14例患者聯用抗血小板藥物,主要是阿司匹林,常見于髖/膝關節置換術后合并冠心病的患者。阿司匹林抑制血小板聚集,發揮抗動脈血栓作用,在VTE預防方面亦有一定作用,基于相關研究和國內外指南,對大手術術后的VTE預防也可選擇阿司匹林[4-5,23-24]。因此,對骨科術后VTE預防,同時需使用阿司匹林進行二級預防的患者,阿司匹林也不失為一個選擇。

4 小結

在我國,阿哌沙班獲批的適應證與國外差異較大,同時國家藥品帶量采購政策落地,解決了藥價過高相關的經濟負擔,阿哌沙班用量較集采前明顯增加,此時制定處方點評標準,開展用藥評價,對改進合理用藥意義重大。本次調查顯示,阿哌沙班存在一些不合理用藥情況,主要集中在不適宜的超說明書用藥、給藥頻次和給藥劑量不合理。臨床藥師應密切關注循證醫學證據和臨床指南的更新,結合我國集采藥品政策并兼顧本院藥品供應特點,積極參與該類患者的藥物管理,共同促進藥物的臨床合理使用。