5種常用抗癲癇藥物的臨床使用情況及其血清濃度水平的分析及意義

張 奇,陸雯琪,馮文坤,葉康保,汪世靖,吳君霞*,王 訓(xùn),胡文彬

0 引言

癲癇(Epilepsy)是由多種病因引起,以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病,是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一。癲癇在不同年齡、地區(qū)和種族的人群中均有發(fā)病,全球共有約7 000萬癲癇患者[1]。流行病學(xué)資料顯示,我國癲癇的患病率為4‰～7‰,約有900萬患者,每年新發(fā)病人數(shù)為 65萬～70萬[2]。抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs,AEDs)治療是癲癇的最基本治療方法,約70%的患者經(jīng)藥物治療后,癲癇可以得到充分控制[3]。其中單藥治療為首選,部分患者聯(lián)合用藥才能控制癲癇發(fā)作[4]。本研究對(duì)我院常規(guī)開展血清濃度監(jiān)測(cè)的新型抗癲癇藥物[奧卡西平(Oxcarbazepine,OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)及拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)]和傳統(tǒng)型抗癲癇藥物[丙戊酸鈉(Valproic acid,VPA)與卡馬西平(Carbamazepine,CBZ)]共5種AEDs的使用情況及常規(guī)劑量用藥后血清濃度水平進(jìn)行分析,擬為新發(fā)癲癇患者選擇AEDs治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2021年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院就診的1 261例癲癇患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均符合 2005 年國際抗癲癇聯(lián)盟推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],并經(jīng)腦電圖檢查確診;②患者口服的AEDs含奧卡西平或左乙拉西坦或拉莫三嗪或丙戊酸鈉或卡馬西平:奧卡西平片為武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20040192;左乙拉西坦片為優(yōu)時(shí)比(珠海)制藥有限公司分包裝,國藥準(zhǔn)字J20160087;拉莫三嗪片為三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20050596;丙戊酸鈉片為賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20010595;卡馬西平片為北京諾華制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H11022279。排除標(biāo)準(zhǔn):有肝、腎等臟器功能損傷者;服藥依從性差者。男706例、女555例;年齡范圍2個(gè)月～89歲,患者平均年齡男性為(27.45±17.10)歲,女性為(26.88±16.07)歲。對(duì)入組患者進(jìn)行分組,①按照AEDs用藥模式分組:單一用藥組(705例)、兩藥聯(lián)合組(445例)、三藥聯(lián)合組(106例)及四藥聯(lián)合組(5例);②按照年齡分組:≤10歲組(189例),11～20歲組(313例),21～30歲組(321例),31～40歲組(192例),41～50歲組(102例),≥51歲組(144例)。本研究通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批號(hào):20171205),均經(jīng)研究對(duì)象或家屬同意。

1.2 方法 入組患者均遵照醫(yī)囑口服抗癲癇藥1周后,早晨空腹抽取3 ml靜脈血檢測(cè)所服用的AEDs濃度,包括奧卡西平代謝產(chǎn)物血清10,11-二氫-10-羥基卡馬西平(Monohydroxycarbazepine,MHD)、左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸鈉及卡馬西平。檢測(cè)方法為高效液相色譜法,檢測(cè)儀器為日本島津LC-2OAT色譜儀。血清藥物濃度有效范圍:MHD 12～36 μg/ml[6],LEV 4～12 μg/ml[7],LTG 3～15 μg/ml[6],VPA 50～100 μg/ml[8],CBZ 4～12 μg/ml[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,文中數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布,采用中位數(shù)及上下四分位數(shù)(P25,P75)表示;多組資料間的比較采用ANOVA中的LSD檢驗(yàn);兩組資料間的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的兩個(gè)獨(dú)立樣本Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 1 261例癲癇患者中單一用藥705例,聯(lián)合用藥556例。單一用藥中,服用奧卡西平片198例、丙戊酸鈉片193例、左乙拉西坦片110例、拉莫三嗪片109例、卡馬西平片95例。聯(lián)合用藥中,兩藥聯(lián)合445例,其中VPA聯(lián)合用藥最多,為301例;三藥聯(lián)合106例,VPA聯(lián)合用藥最多,為83例;四藥聯(lián)合5例,均為VPA聯(lián)合用藥。5種AEDs使用率分別為VPA 45.72%、OXC 33.94%、LTG 26.32%、LEV 23.17%、CBZ 19.40%。見表1、表2。

表1 抗癲癇藥物兩藥聯(lián)合應(yīng)用組合模式及比率

表2 抗癲癇藥物三藥聯(lián)合應(yīng)用組合模式及比率

2.2 5種AEDs血清濃度分布情況 5種AEDs藥物的血清濃度在有效范圍內(nèi)比率最高的是CBZ,其次是OXC;血清濃度低于有效范圍下限最多的是LTG,其次是VPA;血清濃度高于有效范圍上限最多的是LEV,其次VPA。見表3。

表3 5種AEDs血清濃度分布情況

2.3 5種AEDs單一用藥與聯(lián)合用藥血清濃度比較 血清VPA、OXC濃度在3種用藥模式間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LEV單一用藥時(shí)的濃度顯著高于兩藥與三藥聯(lián)合用藥時(shí)的濃度(P<0.05),兩藥聯(lián)合與三藥聯(lián)合用藥間濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LTG單一用藥時(shí)的濃度顯著低于兩藥聯(lián)合時(shí)的濃度(P<0.05),CBZ單一用藥時(shí)的濃度顯著高于兩藥聯(lián)合時(shí)的濃度(P<0.05);LTG、CBZ單一用藥/兩藥聯(lián)合時(shí)的濃度與三藥聯(lián)合時(shí)的濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 5種AEDs不同用藥模式間血清濃度比較

2.4 不同年齡分組間AEDs濃度比較 MHD濃度:21～30歲組與41～50歲組顯著高于≤10歲組(P<0.05);11～20歲組低于41～50歲組(P<0.05)。VPA濃度:41～50歲組低于≤10歲組、11～20歲組及21～30歲組(P<0.05)。LEV濃度:≥51歲組高于11～20歲組(P<0.05)、21～30歲組、31～40歲組及41～50歲組(P<0.05)。LTG、CBZ濃度6組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同年齡分組間血清MHD、LEV、LTG濃度比較(μg/ml)

3 討論

目前臨床使用的AEDs分為傳統(tǒng)型和新型,本研究中,VPA、CBZ、PB及DPH為傳統(tǒng)型,OXC、LEV及LTG屬于新型。新型抗癲癇藥OXC是CBZ的10-酮類衍生物,為無活性的前體藥物,其在體內(nèi)經(jīng)過肝臟內(nèi)細(xì)胞溶質(zhì)芳基酮還原酶的作用轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的中間代謝產(chǎn)物MHD,發(fā)揮抗癲癇作用[8]。LEV是吡咯烷酮衍生物的鏡像異構(gòu)體,其優(yōu)勢(shì)包括與血漿蛋白結(jié)合率低、不經(jīng)肝臟代謝、口服生物利用度高[9]。LTG是一種電壓敏感的鈉通道阻滯劑,口服后吸收率超過98%,且1～5 h達(dá)到藥物濃度峰值,半衰期為32 h,抗癲癇作用持久[10-11]。研究表明,對(duì)于部分性發(fā)作患者,CBZ、LTG和LEV是最佳治療選擇,而對(duì)于全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的患者,VPA、LTG和LEV是最佳治療選擇[12]。VPA是一線廣譜AEDs,可作為單一藥物長期使用或與其他抗癲癇藥聯(lián)合使用[13],但服用VPA的女性患者多囊卵巢綜合征的發(fā)病率比服用其他AEDs患者高 1.95 倍[14],而LTG及LEV無這方面的副作用,因此,LTG、LEV已成為目前育齡期及圍生期女性患者單藥治療使用最多的口服抗癲癇藥物[15]。VPA、OXC、LEV均可作為兒童癲癇治療的一線選擇,但LEV、OXC較VPA具有更好的應(yīng)用價(jià)值,LEV、OXC藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低,不會(huì)引起血氨和同型半胱氨酸水平升高,更好地恢復(fù)認(rèn)知功能[16]。OXC可能是LEV治療嬰兒局灶性癲癇的替代方案,單一療法OXC對(duì)兒童智力和認(rèn)知能力的改善更優(yōu)于 LEV單藥治療[17-18]。OXC和LTG在新發(fā)成人癲癇患者中可作為一線選擇,LTG在改善患者的情緒狀態(tài)方面優(yōu)于OXC[19]。OXC在治療卒中后癲癇方面優(yōu)于CBZ,具有更高的療效和安全性[20]。本研究中,5種藥物的使用率從高到低分別是VPA(45.72%)、OXC(37.94%)、LTG(26.32%)、LEV(23.17%)、CBZ(19.40%),與Liang等[21]研究(n=118 937)中VPA是癲癇患者使用率最高的AEDs一致。有報(bào)道,對(duì)于新診斷的癲癇患者,主要的治療方法是單一療法,第一種抗癲癇藥物的選擇非常重要,應(yīng)考慮癲癇發(fā)作類型、藥物作用機(jī)制、副作用及癲癇患者的年齡、性別[22]。本研究中,單一用藥患者數(shù)多于聯(lián)合用藥患者,AEDs單一用藥物從高到低依次為OXC、VPA、LEV、LTG、CBZ,與Liang等[21]研究中,單一用藥前3名的是VPA、LEV和DPH不符,與其研究中≥65歲人群占27.8%有關(guān)。本研究中,PB與DPH使用人數(shù)很少,與致畸、巨幼紅細(xì)胞性貧血及行為障礙有關(guān),新型抗癲癇藥物OXC、LEV、LTG的使用增加,與新型AEDs的耐受性好、藥物間相互作用較少、不良反應(yīng)少、致畸作用少有關(guān)[23]。本研究顯示,女性患者使用最多的AEDs為LTG、OXC,男性為VPA、OXC,且女性VPA濃度顯著低于男性患者,可能與VPA對(duì)青少年、育齡期女性患者的副作用較大、使用劑量減小及聯(lián)合用藥情況不同有關(guān)。

有報(bào)道,約30%的患者經(jīng)歷難治性或耐藥性癲癇發(fā)作,需要聯(lián)合抗癲癇藥或癲癇手術(shù)等替代治療。本研究聯(lián)合用藥中,VPA聯(lián)合最多,可能與VPA的多種作用機(jī)制有關(guān);兩藥聯(lián)合中,VPA聯(lián)合用藥占67.34%,其中VPA+OXC最多,其次為VPA+LTG,再次為VPA+CBZ;3種藥物聯(lián)用中VPA聯(lián)合用藥占78.30%;4種藥物聯(lián)用均為VPA聯(lián)合用藥。常用的5種AEDs單一用藥濃度與聯(lián)合用藥濃度的比較顯示,LEV單一用藥血清濃度顯著高于聯(lián)合用藥濃度,LTG單一用藥濃度顯著低于兩藥聯(lián)合,CBZ單一用藥濃度顯著高于兩藥聯(lián)合。Zhao等[24]研究顯示,最常用的5種AEDs聯(lián)合方案中,VPA+LEV、LEV+OXC及LEV+LTG最多,本研究與其不符。ukawski等[25]在臨床研究中發(fā)現(xiàn),VPA+LTG、VPA+LEV及CBZ+托吡酯組合能發(fā)揮協(xié)同作用,而LTG+CBZ、LTG+OXC為拮抗組合,臨床應(yīng)避免使用。本研究中,有21例使用LTG+CBZ,26例使用LTG+OXC,其具體臨床治療效果有待觀察。

控制癲癇發(fā)作、提高患者的生活質(zhì)量是癲癇治療的主要目標(biāo)。分析AEDs的臨床用藥情況、常規(guī)用藥劑量下藥物濃度的分布狀況、男女不同性別、不同年齡段AEDs使用狀況,為新發(fā)癲癇病例進(jìn)行AEDs治療提供參考非常重要。本研究的不足之處在于未能分析AEDs濃度與臨床療效的關(guān)系,有待進(jìn)一步研究。