羥考酮圍手術期臨床應用的研究進展

王玉潔 王 燕 時鵬才

（1 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）麻醉科，山東省麻醉與呼吸危重癥研究所，山東 濟南 250013；2 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究生院，山東 濟南 250117；3 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）護理學院，山東 濟南 250013）

自2001年起，世界衛生組織將疼痛列為第五大生命體征。圍手術期疼痛多為急性疼痛，嚴重降低了患者的生活質量，故而完善的圍手術期鎮痛勢在必行。羥考酮是一種μ和κ雙受體激動劑，起效快，生物利用率較高[1]。一方面，其激動μ受體產生鎮痛作用[2-3]；另一方面，其激動κ受體，對內臟痛的治療效果優于其他阿片類藥物，同時能降低阿片類藥物所引起的不良反應的發生率。現對羥考酮在圍手術期麻醉期間的臨床應用進展進行綜述。

1 羥考酮的藥理作用

1.1 鎮痛機制 鹽酸羥考酮是從生物堿蒂巴因中分離得到的一種半合成阿片類藥物，分子式為C18H21NO4，在體內主要作用部位為中樞神經系統及平滑肌[1]。鹽酸羥考酮為純阿片受體激動劑，通過興奮μ和κ受體產生鎮痛作用。激動κ阿片受體能有效緩解內臟痛，同時呼吸抑制作用較輕，不具有軀體依賴作用，對胃腸道蠕動無抑制作用。但產生鎮痛作用的兩種受體所占比例尚不清楚，至今仍存有爭論。

1.2 藥代動力學 羥考酮為純阿片類受體激動劑，藥代學特點與嗎啡、芬太尼相比存在差異[4]。羥考酮以肝內代謝為主，主要代謝途徑有2條，代謝產物基本無活性作用，鎮痛效果可以忽略。臨床數據表明，靜脈注射羥考酮后所產生鎮痛作用比嗎啡更明顯，高出后者1.5倍以上[5]。羥考酮代謝產物主要經腎臟清除（80%～90%）[4]。因此，根據羥考酮的代謝特點，肝腎功能障礙和抵抗力較差的患者應謹慎使用，或者采取更低的劑量。

1.3 藥效學 鹽酸羥考酮脂溶性和嗎啡相似。鹽酸羥考酮的蛋白結合率在40%～50%，類似嗎啡（38%），羥考酮多與白蛋白相結合而不受α-酸性糖蛋白影響。據報道，羥考酮鎮痛作用與嗎啡鎮痛作用相比，羥考酮在機械刺激和熱刺激下引起疼痛時的鎮痛效果優于嗎啡[6]。

2 術前超前鎮痛

超前鎮痛是指在損傷性刺激到達人體之前通過相關干預方法阻止中樞神經和周圍神經敏感化，緩解或減輕損傷所致的痛苦，進而達到術后鎮痛的目的。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是診斷急性炎性反應的敏感指標，與組織損壞程度關系密切[7]。超前應用羥考酮一般選擇切皮或做其他有創操作之前，可有效減輕患者術中的應激反應，維持血流動力學平穩，緩解術后內臟痛，降低阿片類藥物在術后的使用劑量。為更加嚴格控制藥物的使用劑量，增強安全性與有效性，彭春潮等[8]研究比較了3組經腹子宮肌瘤切除后患者，術前30 min分別靜脈給予羥考酮0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg，結果表明術前靜脈注射羥考酮可有效減輕術后疼痛，并降低術后血糖和皮質醇濃度，尤以0.1 mg/kg的羥考酮療效最好。因此，婦科手術切皮前靜脈給予0.1 mg/kg羥考酮可為臨床術后鎮痛工作提供參考價值。

3 麻醉誘導

3.1 抑制氣管插管反應 氣管插管反應出現在麻醉誘導過程中，表現為體內兒茶酚胺增加引起的心率加快、血壓升高及心律失常等，臨床常用阿片類藥物進行抑制。在一項關于鼻骨骨折復位的研究中，患者麻醉誘導時分別給予羥考酮0.2 mg/kg與芬太尼0.2 μg/kg，結果發現前者在有效抑制氣管插管反應的同時，還可減輕患者進入麻醉恢復室后的疼痛程度，降低蘇醒期躁動的發生率[9]。考慮造成上述原因的機制可能與羥考酮半衰期較長有關[10]。

3.2 羥考酮治療瑞芬太尼引發的痛覺過敏 瑞芬太尼是一種超短效μ阿片受體激動劑，有快速起效、無蓄積、代謝不受肝腎功能影響等優點。臨床上使用瑞芬太尼能夠持續刺激N-甲基-D-天冬氨酸系統，增強脊髓背角神經元的去極化過程，故易形成瑞芬太尼所特有的痛覺過敏現象。關于其形成原理尚有爭議，中樞谷氨酰胺系統機制和脊髓強啡肽的釋放機制被公認為是其中的2個關鍵機制。張天昊和劉鋼[11]在手術前給予患者羥考酮0.09 mg/kg，結果發現其對瑞芬太尼引起的痛覺過敏有顯著的預防效果，同時能夠顯著緩解術后疼痛。目前關于羥考酮預防瑞芬太尼引起的痛覺過敏現象的前瞻性、大樣本的臨床試驗較少，需進一步研究其給藥方法、用量以及最佳時機。

4 麻醉維持

羥考酮半衰期為2～4 h。對于時間較短的手術來說，誘導劑量即能達到手術要求，而對于時間較長的手術，術中維持使用可能會使蘇醒時間延長，增加呼吸抑制的發生率。Wir等[12]在一項回顧性研究中發現，在對整形外科手術患者行麻醉誘導時靜脈注射羥考酮0.075 mg/kg，術中麻醉維持時間內注射羥考酮0.05 mg/kg，結果表明羥考酮對氣管插管后、手術切皮后及蘇醒期心率和血壓的影響均較小，術后疼痛較輕，無呼吸抑制。雖然羥考酮可安全有效地應用于全身麻醉維持，但目前關于羥考酮用于麻醉維持期的研究較少，其具體有效維持劑量亟待進一步討論。

5 術后鎮痛

5.1 術后靜脈自控鎮痛 ①與非甾體類抗炎藥聯合應用：術后經靜脈患者自控鎮痛時常用阿片類藥物與非甾體類抗炎藥組合使用，這兩種鎮痛藥物分別作用于疼痛的不同位點，前者直接作用于阿片受體產生中樞鎮痛效應，后者通過抑制局部前列腺素的分泌，降低了患者對劇痛的敏感度，二者聯合應用效果顯著。臨床中常用鹽酸羥考酮與氟比洛芬酯聯合應用，氟比洛芬酯的作用機制為抑制脊髓的外周環氧合酶的活動，抑制前列腺素的形成，但由于其鎮痛作用存在著“封頂效應”，故目前多與其他阿片類鎮痛藥物聯合使用[13]。何雙亮等[14]在術后經靜脈患者自控鎮痛時使用氟比洛芬酯復合鹽酸羥考酮對骨科患者術后實施鎮痛，結果發現與單一應用鹽酸羥考酮或氟比洛芬酯鎮痛比較，患者的嗜睡、惡心等不良反應發生率明顯降低。②與右美托咪定合用：右美托咪定是一類高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，通過作用于中樞神經系統和外周神經系統的α2受體，產生相應的鎮靜催眠作用而不產生呼吸抑制。另外，此藥物還可降低術中的應激反應，起到穩定血流動力學的作用。王秀芹[15]將羥考酮與右美托咪定聯合用于胸腔鏡術后經靜脈患者自控鎮痛，表明與單獨使用鹽酸羥考酮組相比，在術后24 h內，聯合右美托咪定組的患者阿片類鎮痛藥用量減少1/3，術后鎮痛泵的有效按壓次數也顯著減少，表明右美托咪定與羥考酮聯合使用具有良好的協同作用，能顯著減少鎮痛藥物的使用劑量。

5.2 硬膜外鎮痛 阿片類藥物聯合局部麻醉藥物用于術后鎮痛的主要優勢是可充分發揮局部麻醉藥物的鎮痛作用。羅哌卡因是一種新型酰胺類長效局醉藥，其神經阻滯效能大于利多卡因，小于布比卡因。該藥物的作用機制主要是抑制鈉離子通道，阻斷神經細胞的傳導通路。此外，由于羅哌卡因對感覺神經的阻滯強于運動纖維，由此產生顯著感覺-運動分離現象，同時羅哌卡因的中樞毒性和心血管毒性較弱，從而產生更有效的硬膜外鎮痛作用。王武濤等[16]在產婦剖宮產術后實施硬膜外患者自控鎮痛，鎮痛泵內給予鹽酸羥考酮50 mg聯合羅哌卡因200 mg，結果表明與單純應用羅哌卡因相比，產婦術后48 h內鎮痛泵的按壓次數、阿片類藥消耗量顯著減少，術后惡心嘔吐、嗜睡等較嚴重的不良反應發生率也明顯降低。

5.3 聯合神經阻滯 羅哌卡因是麻醉醫師在臨床上常用的藥物，在低濃度下時對感覺神經具有較好的阻滯作用。此外，隨著外周阿片受體的發現，阿片類藥物常與局部麻醉藥聯合用于臨床患者的術后鎮痛。陳順富等[17]研究發現，相較于單純使用羥考酮靜脈自控鎮痛，羥考酮聯合肋間神經阻滯用于胸腔鏡下肺葉切除術后鎮痛時鎮痛效果更優，同時羅哌卡因的鎮痛時間可維持長達24 h，能有效阻斷手術傷害性刺激的傳導，防止發生神經末梢和中樞敏感化，進而減輕術后疼痛，同時減少鎮痛藥的使用量。

6 非氣管插管麻醉下的應用

靜脈麻醉屬于全身麻醉的一種，主要適用于無痛胃腸鏡、無痛人流等檢查或手術中，通常使用丙泊酚聯合阿片類藥物對此類人群進行麻醉。Yin等[18]在無痛胃鏡檢查中使用丙泊酚聯合羥考酮0.04～0.05 mg/kg，與地佐辛、舒芬太尼相比，應用羥考酮后患者的嗆咳反應明顯減少，且心動過緩、低氧血癥等不良反應發生率并未增加。張科等[19]在纖維支氣管鏡檢查中使用了丙泊酚聯合羥考酮0.1 mg/kg，與舒芬太尼相比較，患者丙泊酚消耗量明顯減少，呼吸抑制及嗆咳所致的低氧血癥的發生率也顯著降低。

7 小結與展望

目前羥考酮是臨床上唯一可用的阿片類雙受體激動劑，其以獨特的優勢在鎮痛中發揮著重要作用。其作用機制包括2個方面：中樞鎮痛作用占主導地位，代謝物幾乎不活躍；靜脈給藥可迅速達到穩定的血藥濃度，從而有效緩解疼痛。疼痛傳導通路上的靶點很多，羥考酮聯合其他類型的鎮痛藥物或者鎮痛方式通過作用在通路中不同的靶點上進而產生鎮痛相加和協同的作用，對各種傷害性性刺激導致的疼痛尤其是內臟痛有較好的緩解效果。減少阿片類藥物的使用劑量，可避免許多不良反應的發生，彌補了單一藥物治療的不足，在臨床上獲得了良好的鎮痛效果[20]。但羥考酮仍然具有阿片類藥物共有的不良反應，如術后惡心嘔吐、成癮性等。隨著多模式鎮痛方案的推廣，聯合用藥或者多途徑給藥時羥考酮的合適劑量需進一步探討。在當前的臨床用藥過程中，還需要更多的研究來探索羥考酮在多模式鎮痛下的安全性、不良反應發生率和治療原則。