早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)及母乳強(qiáng)化的應(yīng)用進(jìn)展

劉 韜 陳天銘 吳映臻

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，北京 100000）

近年來(lái)，隨著早產(chǎn)兒特別是極低出生體質(zhì)量?jī)褐委煶晒β实牟粩嗵岣撸A(yù)后的進(jìn)一步改善已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。充足的營(yíng)養(yǎng)支持是保證極低出生體質(zhì)量?jī)荷L(zhǎng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的基礎(chǔ)[1]。生母的母乳有多種重要的短期和長(zhǎng)期健康益處，是喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的首選[2-3]。如果生母無(wú)法提供母乳或者有母乳喂養(yǎng)的禁忌證，應(yīng)給予捐贈(zèng)的經(jīng)巴氏消毒的母乳[4]。雖然捐贈(zèng)母乳能夠降低嬰兒發(fā)生壞死性小結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)，但是其不具有生母母乳的許多健康益處。但純母乳喂養(yǎng)無(wú)法滿足早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)需求，與健康的足月新生兒相比，早產(chǎn)兒需要更多的蛋白質(zhì)、能量、脂肪酸、礦物質(zhì)和微量營(yíng)養(yǎng)元素。因此，需要對(duì)母乳進(jìn)行強(qiáng)化。現(xiàn)在市面上有許多種強(qiáng)化劑，在性狀（粉末狀vs.液體狀）、宏量營(yíng)養(yǎng)素含量、蛋白質(zhì)水解程度和來(lái)源（牛源vs.人源）上均有差異。

1 生母母乳的益處

生母的母乳中含有多種生物成分，包括免疫球蛋白、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素和益生元低聚糖，與配方奶喂養(yǎng)相比具有諸多健康益處[5-6]。生母母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的益處有：改善胃腸道功能，促進(jìn)消化和吸收，促進(jìn)認(rèn)知和視覺(jué)發(fā)育，增強(qiáng)宿主防御功能，還可增強(qiáng)母嬰依戀。除此之外，還可預(yù)防新生兒壞死性小結(jié)腸炎（NEC）、預(yù)防感染、預(yù)防慢性肺病、改善神經(jīng)發(fā)育等。膳食中母乳相對(duì)于配方奶的占比越大，與這些健康益處的關(guān)聯(lián)就越強(qiáng)。如預(yù)防NEC：相比于配方奶的喂養(yǎng)，早產(chǎn)兒生母母乳喂養(yǎng)可顯著降低NEC發(fā)病率[7-9]。可預(yù)防NEC的母乳成分包括：免疫球蛋白、乙酰水解酶（拮抗血小板活化因子）以及母乳低聚糖（促進(jìn)健康腸道微生物群生長(zhǎng)）。預(yù)防感染：一些國(guó)外學(xué)者研究顯示，生母母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒中遲發(fā)性膿毒癥的發(fā)生率下降[9-11]。改善神經(jīng)發(fā)育：一些國(guó)外學(xué)者關(guān)于住院早產(chǎn)兒的研究顯示，與早產(chǎn)兒配方奶相比，喂養(yǎng)生母母乳可以改善神經(jīng)發(fā)育，且這種效益呈量反應(yīng)關(guān)系[2,12-13]。但其他一些國(guó)外學(xué)者的研究及Meta分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)。研究結(jié)果存在差異的原因可能包括：樣本量、校正合并癥以及生母母乳喂養(yǎng)程度不同。預(yù)防慢性肺病：一些國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在出生住院期間接受生母母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒其慢性肺病發(fā)生率呈劑量依賴性下降[2]。目前提出的機(jī)制包括：生母母乳中的生物活性成分被更多地傳遞給嬰兒，從而減輕了早產(chǎn)兒肺的氧化應(yīng)激和炎癥，而這些因素與慢性肺病的發(fā)生有關(guān)。

2 捐贈(zèng)母乳使用的指征及原因

許多母親不能提供充足的母乳來(lái)滿足早產(chǎn)兒在出生后住院期間和出院后的需求。在美國(guó)，約一半的極低出生體質(zhì)量嬰兒出院時(shí)已接受母乳喂養(yǎng)（主要是生母的母乳，有時(shí)是捐贈(zèng)母乳）。由于生母母乳對(duì)嬰兒的健康益處最大，故應(yīng)盡一切努力支持促進(jìn)生母有效泌乳[1]。若母親無(wú)法提供母乳或母乳不足，或可采用經(jīng)過(guò)巴氏消毒的捐贈(zèng)母乳作為過(guò)渡。使用捐贈(zèng)母乳的指征：根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)[14-15]以及歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)[16]的指南，當(dāng)生母不能為極低出生體質(zhì)量?jī)海ǎ? 500 g）提供母乳時(shí)，應(yīng)采用經(jīng)過(guò)巴氏消毒的捐贈(zèng)母乳。一些新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房也會(huì)為1 500 g以上的嬰兒提供捐贈(zèng)母乳[17]。如果采用捐贈(zèng)母乳，在確認(rèn)新生兒能夠耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后，就可開始使用。關(guān)于何時(shí)停用捐贈(zèng)母乳尚無(wú)明確的指南，但一般會(huì)持續(xù)到嬰兒矯正胎齡約達(dá)34周、體質(zhì)量約達(dá)2 000 g或準(zhǔn)備好出院時(shí)[17]。使用原因：與早產(chǎn)兒配方奶相比，捐贈(zèng)母乳（作為唯一膳食或者作為生母母乳的補(bǔ)充）可降低NEC和喂養(yǎng)不耐受的風(fēng)險(xiǎn)[2,18-20]。捐贈(zèng)母乳對(duì)神經(jīng)發(fā)育或者發(fā)生遲發(fā)性膿毒癥、慢性肺病或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等風(fēng)險(xiǎn)的益處則尚未得到證實(shí)[19-21]。捐贈(zèng)母乳由于經(jīng)過(guò)了巴氏消毒過(guò)程、多次凍融循環(huán)、容器變更和長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存而生物活性下降，故益處不及生母母乳。

3 母乳對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)的局限性

雖然母乳是早產(chǎn)兒的最佳膳食，但必須添加母乳強(qiáng)化劑（human milk fortifier，HMF）才能為嬰兒提供充足的營(yíng)養(yǎng)素來(lái)滿足其需求。未強(qiáng)化的母乳不能為早產(chǎn)兒提供充足的蛋白質(zhì)、能量、脂肪酸、礦物質(zhì)和其他微量元素，無(wú)法幫助其達(dá)到合適的胎兒生長(zhǎng)曲線[17]。與足月兒母乳相比，早產(chǎn)兒母乳中含有更多的蛋白質(zhì)和能量，但這些宏量營(yíng)養(yǎng)素的含量仍低于早產(chǎn)兒的推薦需求量。捐贈(zèng)母乳的蛋白質(zhì)缺乏問(wèn)題尤其嚴(yán)重，因?yàn)槠渲饕獊?lái)源于足月兒母親捐贈(zèng)的混合母乳，這些母乳是在嬰兒出生數(shù)個(gè)月后才泵出的。此外，巴氏消毒過(guò)程可降低脂肪酸酶活性，可能降低脂肪消化率，從而進(jìn)一步抑制生長(zhǎng)[22]。由于早產(chǎn)兒一般是通過(guò)鼻胃管或口胃管喂養(yǎng)，故能量缺乏問(wèn)題也較為嚴(yán)重。這種喂養(yǎng)方式減少了輸送給嬰兒的營(yíng)養(yǎng)素，因?yàn)橹緯?huì)黏在喂養(yǎng)管上，尤其采用較低的喂養(yǎng)速率時(shí)[19]。國(guó)外多項(xiàng)觀察性研究或隨機(jī)試驗(yàn)顯示，配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒與生母母乳和捐贈(zèng)母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒相比，住院期間的生長(zhǎng)速率更快，即使采用了HMF也是如此[23]。不過(guò)某些醫(yī)療中心，若采用適當(dāng)?shù)膹?qiáng)化，母乳喂養(yǎng)可更快達(dá)到完全喂養(yǎng)，可幫助嬰兒更早轉(zhuǎn)出新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，這是因?yàn)榕浞侥涛桂B(yǎng)有利于建立早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受以及對(duì)其并發(fā)癥有預(yù)防效果。

4 母乳強(qiáng)化

4.1 適應(yīng)證和強(qiáng)化劑的類型 對(duì)于住院的極低出生體質(zhì)量?jī)汉推渌猩L(zhǎng)障礙風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒，母乳喂養(yǎng)應(yīng)輔以復(fù)合營(yíng)養(yǎng)素。應(yīng)在喂養(yǎng)前將HMF與母乳混合。市面上有多種強(qiáng)化劑，在某些方面存在差異：

液體狀vs.粉末狀：牛源HMF有液體狀和粉末狀兩種形式。粉末狀產(chǎn)品無(wú)法采用與液體狀產(chǎn)品相同的方式滅菌，因此有發(fā)生細(xì)菌污染的風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)由于生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及廣泛檢測(cè)，該風(fēng)險(xiǎn)很低。粉末狀HMF在美國(guó)以外的其他地區(qū)常用，且安全問(wèn)題極小。此外還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，牛源液體狀HMF取代了一部分提供給嬰兒的母乳，因此與粉末狀HMF相比，降低了膳食中母乳的比例。

蛋白含量：市面銷售的HMF一般可補(bǔ)充至少中等或高水平的蛋白，每100 mL最終奶量增加1.0～2.2 g蛋白，即每100 mL強(qiáng)化母乳的總蛋白量為2.6～3.5 g。有證據(jù)表明，HMF蛋白含量在此范圍時(shí)，新生兒住院期間的體質(zhì)量增長(zhǎng)可能小幅度增加。

酸化vs.非酸化：某些液體狀HMF的滅菌過(guò)程需要先酸化，然后熱處理。HMF曾引起早產(chǎn)兒出現(xiàn)一過(guò)性代謝性酸中毒，但沒(méi)有影響生長(zhǎng)情況，所以該因素的臨床意義尚不明確[13]。

牛源vs.人源：另一種HMF來(lái)源于經(jīng)巴氏消毒的捐贈(zèng)母乳（人源HMF）。人源HMF 相對(duì)于牛源HMF的優(yōu)勢(shì)尚未完全探明。人源HMF的潛在問(wèn)題是費(fèi)用高、不同機(jī)構(gòu)和國(guó)家獲取此類產(chǎn)品的途徑有差異，以及取代了嬰兒的一部分母乳攝入量。雖然一些醫(yī)療中心認(rèn)為這些產(chǎn)品的成本太高而阻礙其應(yīng)用，但一項(xiàng)分析顯示，考慮到NEC和其他合并癥的治療費(fèi)用高，采用人源HMF總體上是節(jié)約費(fèi)用的。

微量營(yíng)養(yǎng)素含量：HMF的微量營(yíng)養(yǎng)素和維生素含量可能有差異，因此可能需要個(gè)體化補(bǔ)充。所有HMF都會(huì)補(bǔ)充鈣與磷以滿足早產(chǎn)兒的高需求量；但美國(guó)現(xiàn)有的HMF中這些礦物質(zhì)的含量略有不同，與歐洲的HMF相比也有差異。

脂質(zhì)：不同HMF的脂肪含量也不同。通常每強(qiáng)化100 mL母乳，除了母乳本身的脂質(zhì)含量外，粉末狀HMF可額外提供0.35～1 g的脂質(zhì)，而液體狀HMF可額外提供多達(dá)2.3 g[24]。

4.2 院內(nèi)使用強(qiáng)化劑 尚不明確啟動(dòng)母乳強(qiáng)化的最佳時(shí)機(jī)。許多新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房會(huì)在喂養(yǎng)量達(dá)到80～100 mL/（kg·d）時(shí)啟動(dòng)強(qiáng)化，但有些則在喂養(yǎng)量更低時(shí)就啟動(dòng)強(qiáng)化[2]。一些研究發(fā)現(xiàn)，在喂養(yǎng)量為20～40 mL/（kg·d）時(shí)開始添加人源HMF與喂養(yǎng)不耐受或NEC無(wú)關(guān)[21]。通常在早產(chǎn)兒住院全程持續(xù)給予強(qiáng)化，應(yīng)基于生長(zhǎng)情況和其他營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)逐漸調(diào)整強(qiáng)化劑用量。

4.3 出院后使用強(qiáng)化劑 超過(guò)一半的極低出生體質(zhì)量?jī)涸诔鲈簳r(shí)存在宮外生長(zhǎng)障礙。大多數(shù)醫(yī)師推薦出院回家后繼續(xù)強(qiáng)化母乳，以支持持續(xù)“追趕生長(zhǎng)”。但是，尚無(wú)研究探討這種做法對(duì)生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響。在決定是否使用強(qiáng)化劑時(shí)，最好結(jié)合以下幾點(diǎn)綜合考慮：母親的哺乳目標(biāo)、擠出母乳的瓶喂情況、采用強(qiáng)化劑還是配方奶以及嬰兒生長(zhǎng)狀況。若嬰兒生長(zhǎng)情況尚可，則可逐漸增加母親哺乳比例，而逐漸減少?gòu)?qiáng)化的基礎(chǔ)母乳喂養(yǎng)的比例。

5 小 結(jié)

目前已有研究表明，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒的重要性。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于母乳強(qiáng)化劑的研究表明，加強(qiáng)母乳喂養(yǎng)既保持了母乳不可替代的免疫保護(hù)功能，并且還能同時(shí)滿足早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的能量、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和各種微量元素。但目前對(duì)母乳強(qiáng)化的時(shí)機(jī)和方法尚無(wú)明確結(jié)論，這方面的資料較少，早產(chǎn)兒強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的最佳起點(diǎn)和安全合理有效的添加方法有待進(jìn)一步探討和研究。早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)需求存在個(gè)體差異，目前國(guó)內(nèi)針對(duì)早產(chǎn)兒個(gè)體母乳強(qiáng)化的研究資料較少，如何根據(jù)中國(guó)早產(chǎn)兒的生理特點(diǎn)制訂符合早產(chǎn)兒個(gè)性化的母乳強(qiáng)化方案是未來(lái)的研究目標(biāo)。另外，隨著生殖技術(shù)的發(fā)展和國(guó)內(nèi)二胎政策的落地，早產(chǎn)兒的近期和長(zhǎng)遠(yuǎn)健康問(wèn)題越來(lái)越值得關(guān)注，如早產(chǎn)兒出院后母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)的時(shí)機(jī)、方法、添加營(yíng)養(yǎng)素以及強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的持續(xù)隨訪等方面需要深入的研究和探討。