基于深度學習的人工智能技術對肺亞實性結節檢出與診斷的研究進展△

李鳳蘭，齊琳琳，劉嘉寧，王建衛

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院影像診斷科，北京 100021

根據國家癌癥中心2022年更新的全國癌癥統計數據，肺癌仍為中國發病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]。持續存在的肺亞實性結節（subsolid nodule，SSN）與早期肺腺癌密切相關[2]，一項在中國醫院員工中進行的胸部低劑量CT（low-dose CT，LDCT）篩查研究顯示，95.5%篩查出的肺癌在CT圖像上表現為SSN[3]，包括純磨玻璃結節（pure ground glass nodule，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground glass nodule，mGGN）。隨著LDCT和高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）應用增多，越來越多的肺SSN 被檢出，放射科醫師面臨巨大的工作壓力。人工智能（artificial intelligence，AI）可以從大量可靠數據中挖掘規律，自動學習影像圖像中隱含的特征信息，并對未知數據進行預測，在肺SSN 檢出和肺癌診斷方面具備良好的效能，從而輔助放射科醫師提高工作效率，降低漏診率。本文對近年來基于深度學習的AI 技術對肺SSN 檢出與診斷方面的研究進展展開綜述。

1 基于深度學習的AI 技術

深度學習是由多層級聯的非線性處理單元構成，從而進行多層次特征學習。目前醫學影像領域中最常用的有監督訓練方式的卷積神經網絡（convolutional neural network，CNN）模型，是一類包含卷積計算且具有深度結構的前饋神經網絡，由輸入層、卷積層、池化層、全連接層及輸出層構成。基于深度學習的AI 技術不斷更新與成熟，包括模型的不同維度、不同算法，采用多視角、多尺度、多任務以及不同技術融合等，使AI 輔助肺SSN檢出和診斷的效能不斷提高。

為解決深部CNN 產生的退化問題和消失梯度問題，Gong 等[4]提出基于殘差學習的CNN 模型可提高對肺SSN 中不同亞型肺腺癌分類的性能。Huang 等[5]采用深度遷移學習模型對參數微調實現不同模型間權重參數的轉移，使模型的泛化性能提升。Wang 等[6]提出兩個階段深度學習策略，先基于多個3D-CNN 的弱分類器，再采用自適應Boost 深度學習方法訓練強分類器，從而提高肺SSN 分類性能以及降低深層模型的總規模。

基于深度學習的2D 模型轉換為3D 模型能有效捕捉肺病灶連續圖像的立體空間特征并整合全貌信息，從而輔助診斷肺SSN。楊婧等[7]研究結果顯示，2D 模型預測mGGN 病理亞型的效能顯著優于3D 模 型[曲線下面積（area under the curve，AUC）：0.8889vs0.6667]。然而，Kim 等[8]研究顯示，2.5D 模型診斷肺SSN 顯示出高特異度（88.2%）和高靈敏度（90.0%），其效能顯著優于3D 模型（AUC：0.921vs0.835），可能由于2.5D 模型中描述肺SSN 診斷特征的信息高于3D 模型，且3D 模型存在過擬合的趨勢。

基于深度學習的3D 模型通過多視圖或多感受野對病灶進行采樣和識別，可緩解訓練模型中數據不足的問題，并保證數據的完整性，提高整體性能，但往往是耗時的。Han 等[9]采用的融合混合重采樣和分層微調3D-CNN 模型顯示出比任何單一訓練模型更好的性能。Setio 等[10]采用2D 多視圖CNN 模型降低了肺SSN 檢出的假陽性率。

2 肺SSN 檢出情況

放射科醫師雙閱片模式下對pGGN 的漏診率仍較高[11]，計算機輔助檢測（computer-aided detection，CAD）系統發現放射科醫師漏診了56%～70%的肺癌[12]，基于深度學習的AI 技術在臨床上有較高價值，可輔助放射科醫師提高肺SSN 的檢出率，降低漏診率，但假陽性率較高[13-18]。基于深度學習的AI 技術對實性結節（solid nodule，SN）的檢出效能總體高于肺SSN，但隨著深度學習模型的實踐應用，SSN 的檢出效能呈現逐漸增長趨勢。

Setio 等[10]采用2D 深度學習多視角模型對SN的檢出靈敏度為85.7%，但對SSN 的檢出靈敏度只有36.1%。Xiao 等[19]研究發現，異構CNN 模型對SSN 的檢出靈敏度和準確度均低于SN。Wang 等[20]發現，基于深度學習的3D 多任務模型對pGGN 的檢測效能顯著高于mGGN 和SN（AUC：0.9707vs0.7789vs0.8950），但對SSN 的檢出靈敏度和準確度均低于SN。

隨著深度學習模型的優化和實踐，其對SSN的檢出表現出更高的靈敏度[13]。Han 等[9]采用專門針對SSN 的3D-CNN 模型，使其對SSN 的檢出靈敏度高達96.64%。Li 等[18]研究顯示，基于深度學習的AI 模型對pGGN 的檢出靈敏度為100%，特異度為96.1%，與放射科醫師雙閱片模式相近；但對mGGN 的檢出靈敏度為55.5%，特異度為93.0%，低于放射科醫師雙閱片模式，模型假陽性率顯著高于放射科醫師雙閱片模式。蔡雅倩等[14]發現，相對于僅采用AI 軟件或僅放射科醫師閱片，AI 聯合放射科醫師閱片可明顯提高SSN 的檢出靈敏度（96.02%vs93.98%vs65.20%），并降低誤診率和漏診率。孟曉燕等[15]研究顯示，AI 在肺癌LDCT 篩查中對mGGN 和pGGN 的檢出靈敏度（83%、83%）均顯著高于低年資放射科醫師（55%、55%），其對pGGN 的檢出靈敏度較以往有明顯提升，且假陽性率降低。

3 肺SSN 良惡性鑒別、病理亞型預測和浸潤性預測

2021年發布的《WHO 胸部腫瘤分類（第5 版）》將肺原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）一起劃歸為腺體前驅病變，為肺腺癌癌前病變，不再稱為浸潤前病變（preinvasive lesion，PL）[21]。目前，對癌前病變可采取隨訪觀察，肺微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）推薦隨訪觀察或行解剖性肺段切除/楔形切除加或不加選擇性縱隔淋巴結清掃，而肺浸潤腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）推薦行肺葉切除術[22-23]。總體而言，SSN 型肺癌比SN 型肺癌預后好。其中，Fu 等[24]報道，Ⅰ期浸潤性非小細胞肺癌中pGGN、mGGN和SN 患者的5年無復發生存率分別為100%、87.6%和73.2%。Hattori 等[25]研究表明，SSN 組ⅠA期肺腺癌患者的5年總生存率為91.2%，SN 組ⅠA期肺腺癌患者的5年總生存率為68.9%。故術前對肺SSN 準確分類對患者臨床決策和預后評估很有幫助。

3.1 肺SSN 良惡性鑒別

基于深度學習的AI 技術能夠輔助放射科醫師鑒別SSN 的良惡性以及預測惡性概率[26-28]，其診斷惡性SSN 的靈敏度較高，但放射科醫師對良惡性SSN 的診斷特異度明顯優于AI。Shen 等[29]研究顯示，3D-CNN 模型診斷惡性肺SSN 的靈敏度為86.1%，特異度為83.8%。Hu 等[30]研究發現，深度神經網絡（deep neural network，DNN）和影像組學融合模型在鑒別SSN 良惡性方面的效能顯著優于DNN 模型和影像組學模型[AUC：（0.73±0.06）vs（0.62±0.07）vs（0.65±0.06）]，融合模型具有最高準確度（75.6%）。

3.2 肺SSN 病理亞型及浸潤性預測

基于深度學習的AI 技術輔助預測肺SSN 浸潤性方面具有較高的效能，相較三分類（AAH+AIS，MIA，IA），二分類（AAH+AIS+MIA，IA；AAH+AIS，MIA+IA；AIS+MIA，IA；AIS，MIA）更為常用且靈敏度、特異度和準確度均高于三分類。三分類中，Jiang 等[31]采用CNN 模型預測肺SSN 為良性與PL、MIA 和IA 的準確度為93%。Yu 等[32]采用3D多任務模型預測SSN 浸潤情況，三分類的診斷靈敏度、特異度和準確度分別為65.41%、82.21%和64.9%，均顯著低于二分類（69.57%、95.24%和87.42%）。多項研究顯示，基于深度學習的3D-CNN模型在預測肺SSN 浸潤性時，二分類具有較高效能，其靈敏度為83.7%～88.5%，特異度為76.2%～87.0%，準確度為73.4%～85.2%，AUC 為0.892～0.926，均優于傳統方法和放射科醫師閱片[6,29,33-37]。Kim 等[8]采用2.5D-DenseNet 模型識別肺SSN 為IA的診斷靈敏度為90.0%，特異度為88.2%。Gong等[4]利用深度殘差學習模型預測SSN 為IA 的診斷準確度為83.3%，AUC 為（0.92±0.03）。

此外，基于深度學習的AI 技術融合瘤周模型在預測SSN 浸潤性方面具有潛在貢獻。Wang 等[38]指出，融合瘤周的深度學習模型在預測SSN 浸潤性方面（AAH+AIS+MIA，IA）的效能顯著優于基于腫瘤的模型（AUC：0.955vs0.921）。Xu 等[39]研究也顯示該模型具有較高效能，其靈敏度、特異度和準確度分別為86.7%、73.3%和82.2%，AUC 為0.831。影像組學在鑒別肺SSN 良惡性方面的AUC為0.79～0.98[40-42]，在鑒別肺SSN 浸潤性方面的AUC可達0.971[43]，基于深度學習的AI 技術融合影像組學模型在預測肺SSN 浸潤性方面也有不錯的效果。Xia 等[44]預測SSN 型Ⅰ期肺腺癌為IA 和非IA的研究時發現，融合模型的診斷準確度為80.3%，AUC 為（0.90±0.03），顯著高于深度學習模型和影像組學模型。同樣，Wang 等[45]采用融合模型識別SSN 浸潤性情況（AAH+AIS+MIA，IA）的準確度為83.7%，AUC 為0.941，顯著優于基于深度學習的模型。

4 肺SSN 的自然生長史

研究表明，持續存在的肺SSN 可能提示PL、MIA 或IA，肺SSN 惡性概率高于SN，但生物學行為具有惰性，預后好[46-48]。目前，對SSN 的隨訪間隔和治療時機選擇仍存在很大爭議，這在很大程度上取決于對SSN 自然生長史、生長特征的認識。AI 技術能很好地彌補不同放射科醫師間診斷差異、圖像質量、不同設備及腫瘤異質性等方面的問題，通過后續CT 掃描在未來任何時間點對肺結節進行三維可視化和量化，輔助SSN 動態隨訪及管理策略的制訂。Tao 等[49]通過深度學習模型能夠準確預測SSN 的生長模式，輔助放射科醫師更準確地評估SSN 的惡性程度以及后續管理。Huang等[5]采用深度遷移學習模型鑒別暫時性SSN 和持續性SSN 的準確度為0.859，靈敏度為0.863，特異度為0.858，AUC 為0.926，均優于放射科醫師。研究表明，深度學習模型有助于準確闡明肺SSN 的生長模式，并指出預測SSN 生長的重要預測因子為分葉征、初始大小、體積和質量[50-51]。

5 肺SSN 檢出和診斷的影響因素

5.1 SSN 直徑

總的來說，SSN 直徑越大，基于深度學習的AI 技術對其診斷效能越高。Liu 等[13]發現，R-CNN 模型對直徑﹥5 mm 的SSN 檢出靈敏度高于直徑≤5 mm 的SSN。Guo 等[52]研究顯示，CNN模型對直徑﹤5 mm 的SSN 和SN 檢出靈敏度明顯高于其他CAD 軟件，對直徑5～10 mm 的SSN 和SN 檢出靈敏度則略高。Qiu 等[53]顯示深度學習模型診斷直徑﹥10 mm 的SSN 的準確度為80.65%，靈敏度為79.82%，AUC 為0.841，顯著優于直徑≤10 mm 的SSN（準確度為70.00%，靈敏度為62.80%，AUC 為0.778）。

5.2 增強與平掃CT

增強CT 與平掃CT 對AI 技術輔助肺SSN 檢出和診斷方面效能相仿。陳疆紅等[28]基于深度學習CAD 顯示SSN 在平掃期、動脈期及延遲期的CT 值與其惡性概率預測值呈正相關，并表明平掃CT 可預測SSN 惡性概率，而增強CT 無明顯幫助。

5.3 重建層厚

由于CT 厚層圖像存在部分容積效應以及肺SSN 的低對比度，故圖像層厚越小，AI 輔助SSN 檢出和診斷的效能越高。Park 等[54]研究表明，基于深度學習的CAD 在1 mm 層厚圖像上檢出肺SSN 的靈敏度優于3 mm 和5 mm 層厚（92%vs90%vs89%），尤其是pGGN（78%vs72%vs66%），可通過超分辨率算法對CT 圖像減厚來提高厚層圖像對SSN 的靈敏度，但同時也增加了假陽性率。Godoy等[55]發現，對于薄層（0.67～1.00 mm）CT 圖像的mGGN 和pGGN，放射科醫師檢出的靈敏度分別為81%和69%，AI 輔助后檢出的靈敏度分別提高了16%和13%；而在厚層（5 mm）CT 圖像上，靈敏度只提高了1%和5%。崔兆國等[56]研究顯示，基于深度學習的AI 系統檢測肺結節的最佳效能層厚為1 mm，而對于肺SSN和直徑﹥4 mm的結節，在2 mm層厚圖像上檢出的靈敏度并不弱于1 mm 層厚，且假陽性率降低。然而，劉晶等[16]研究顯示，肺SSN檢出不受圖像層厚（0.625～2.000 mm）影響。楊婧等[7]采用2D-DenseNet 模型檢測mGGN 型肺腺癌病理亞型的分類研究中發現，LDCT 厚層（5 mm）圖像也能夠快速提供較為準確的診斷。

5.4 重建算法

孟詳鹿等[57]采用基于深度學習3D-CNN 和遞歸神經網絡的深度學習算法，對胸部平掃CT 圖像采用不同重建算法（肺重建、縱隔重建、骨重建），結果顯示，不同重建算法對SSN 分類和分割均有較為穩定的效果，無明顯差異，分類準確度高達（98.52±7.77）%。Xiao 等[19]比較不同重建算法發現“iDose4-YA”和“STD-YA”獲得了更好的性能，尤其是對SSN 的檢出，且薄層圖像表現優于厚層圖像，其中“iDose4-YA”重建算法在不同層厚（1、2、5 mm）CT 圖像上對SSN 的檢出靈敏度分別為82.4%、79.1%和69.6%。

5.5 掃描參數

Xiao 等[19]研究顯示，無論層厚和重建方法如何，LDCT 圖像的檢測性能都低于正常劑量的圖像。Peters 等[58]發現，基于深度學習模型的掃描劑量、管電壓和管電流對SSN 的檢出率均有顯著影響，檢出最佳管電壓/管電流組合為80 kV/50 mA，而結節的大小、密度和位置對SSN 檢出率沒有顯著影響。楊鋒等[59]發現，在肺癌LDCT 篩查中，不同管電壓分組（110 kV 組和130 kV 組）的AI 模型與人工閱片相比對SSN 的檢出效能均無明顯差異。Liu 等[13]研究顯示，以DenseNet 為主干以RCNN 為檢測器的全自動深度學習模型不受多種外部因素（輻射劑量、患者年齡和CT機制造商）影響。

5.6 初始CT 和隨訪CT

Qiu 等[53]發現，綜合病灶初始和隨訪CT 圖像對SSN 良惡性鑒別的診斷效能優于僅初始CT 圖像或僅隨訪CT 圖像（AUC：0.841vs0.776vs0.744），且隨著兩次CT 掃描間隔時間的延長，AUC 從0.813增加到0.908。呂文暉等[60]發現，基于細粒度特征的深度學習模型在基線CT 圖像上能較好地鑒別肺結節的良惡性，該模型對肺SSN 的檢測效能在最終檢查時和基線檢查時相近（AUC：0.759vs0.728），指出對SSN 的隨訪并不能提高診斷準確度，而對SN 的隨訪可在一定程度上提高準確度。

6 基于深度學習的AI技術的優勢和局限性

放射科醫師通常逐層閱讀CT 圖像對肺結節進行觀察和診斷，這種模式需要高度的技能和專注度，并且耗時、昂貴。深度學習技術在計算機視覺中取得了巨大的成功，構建深層網絡結構進行多層次特征學習的方法，同時完成三大任務：結節定位、分割和分類，在肺SSN 檢出中表現出巨大的潛力，對SSN 的診斷具有較高的準確度、靈敏度及特異度，減少放射科醫師的工作耗時。雖然AI 在影像圖像識別方面取得較大成功，但仍存在較多問題[61-63]。①AI 系統的訓練需要通過大量胸部影像專家標注過的肺結節圖像進行學習，而醫療圖像涉及患者隱私，可能會帶來相關倫理、法律法規以及信息安全等問題。②對于較新的AI 技術在臨床影像學中實施有很大的爭議，完全自動化所需時間則更久。③為確保數據可信度和使用合理合法，數據監管必須由專業人員來執行，監管過程無法避免地會增大成本、增加耗時。另外，AI 算法由于訓練數據不足在肺結節檢測中易出現過度擬合，因此通常需要更多數據，此外對算法設計者的要求更高。④許多自動和半自動分割算法的次優性能阻礙了它們在管理數據中的應用，幾乎總是需要人工來驗證準確性，這反而增加放射科醫師的工作量。⑤AI 不透明的內部工作方式使得預測故障、隔離特定結論的邏輯或排除故障難以推廣到不同的成像硬件、掃描協議和患者群體。

7 小結與展望

AI 技術在醫學影像領域的應用仍處于起步階段，應該理性思考和謹慎規劃AI 的應用與發展，隨著放射科醫師與AI 的聯系越來越緊密，它的不同角色功能也將不斷增加，并在培訓過程中不斷貢獻知識和效率，充分利用龐大的數據系統來發掘數據背后隱藏的重要信息。目前，基于深度學習的AI 技術在影像中的應用還只是停留在圖像的識別和簡單分析上，仍需要整合臨床病史、體征、實驗室檢查及其他相關檢查等信息，綜合判斷以提高診斷準確度，從而制訂最佳診療方案。此外，AI 在肺結節基因預測方面取得了令人鼓舞的效果[64-65]，且普遍認為具有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌中，SSN的檢出率非常高[66-67]，但相關研究甚少。其中，Yoon 等[68]采用深度學習模型預測pGGN 型肺腺癌EGFR突變的研究中，驗證集AUC 僅為0.72。未來，還需探索AI 技術在預測肺SSN 基因突變方面更精準的評估方法，實現肺癌患者個體化的基因突變精準預測和靶向治療方案，以及探索SSN 在治療療效和預后評估方面的效能，促進精準治療和隨訪管理，均具有極大的臨床應用價值。

綜上所述，基于深度學習的AI 技術在肺SSN檢出、良惡性診斷、病理亞型和浸潤性預測以及自然生長史探究中展現出很好的效能，較放射科醫師和傳統CAD 具有一定優勢，但同時受諸多因素影響，需不斷提高AI 診斷的可靠性和準確性，從而減少放射科醫師對影像圖像的再解讀和分析。