肺結核合并肺癌影像學評估方法現(xiàn)狀及進展

溫立旻 侯代倫

結核病是第二大致死性傳染病,位列全球死因第13位;2022年世界衛(wèi)生組織報告顯示,我國是全球第三大結核病高負擔國家[1]。肺癌是因癌癥死亡的最常見原因[2]。據報道,肺結核患者較一般人群患肺癌的概率明顯增高[3],其原因有以下幾方面：首先,已有研究表明,結核病引起的炎癥和肺纖維化的遺傳損傷是肺部瘢痕形成的主要原因,從而增加罹患肺癌的風險,特別是腺癌[4]。其次,結核病可能會削弱免疫系統(tǒng),促進腫瘤的發(fā)生[5]。再次,在結核病炎癥反應中,柱狀上皮可能發(fā)生急性上皮化生,致癌物優(yōu)先集中在過度活躍的區(qū)域會引起瘤性改變和癌變[6]。最后,在世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究機構提供的名單中,異煙肼目前被列入3類致癌物,但其是否會導致肺癌仍需更深入的研究[7]。此外,肺結核本身就是肺癌的一種危險因素。同時,肺結核和肺癌之間具有共同的危險因素,如吸煙史和職業(yè)史等,這均進一步增加肺結核和肺癌之間的相關性[8]。

Bayle于1810年首次報道了肺結核和肺癌共存[9],兩者的臨床表現(xiàn)具有相似性,如咯血、體質量減輕、發(fā)熱、咳嗽、咳痰和厭食等[8],容易被混淆和誤診。雖然結核分枝桿菌痰培養(yǎng)是結核病診斷的“金標準”,但其陽性率較低[10]。同時,腫瘤標記物雖被廣泛用于癌癥的檢測,然而,在肺結核等良性疾病中也可檢測到異常濃度的腫瘤標記物,陽性腫瘤標志物特異度較低[11],確診肺癌與肺結核仍需通過病理學和微生物學試驗。二者的影像學征象同樣具有相似性,如分葉征、腫塊、結節(jié)、空洞等[12],但影像學檢查作為胸部疾病的首選無創(chuàng)檢查,仍能對鑒別診斷提供一定價值。因此,應重視影像學檢查,根據影像學表現(xiàn)可及早發(fā)現(xiàn)并及時干預,尤其是當出現(xiàn)以下情況時應考慮肺結核合并肺癌的可能：(1)老年患者的肺結核病灶出現(xiàn)軟組織腫塊,或肺門明顯增大;(2)趨于穩(wěn)定的肺結核病灶,復查時病灶不縮小反而增大,并出現(xiàn)分葉、毛刺等惡性征象時;(3)長期影像學動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)非活動性肺結核患者新近出現(xiàn)結節(jié)或團塊狀病灶;(4)抗結核治療過程中,出現(xiàn)血性胸腔積液或抽液后積液繼續(xù)增加[13]。

隨著影像學技術的進步,客觀、準確、無創(chuàng)診斷和識別肺結核、肺癌,以及肺結核合并肺癌已成為影像學研究的重點。筆者對肺結核合并肺癌影像學評估方法現(xiàn)狀及進展進行綜述和展望。

一、肺結核合并肺癌影像學評估方法

(一)X線攝影檢查在肺結核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

X線攝影檢查是臨床上應用較為廣泛的肺結核篩查和隨訪方法。Kim等[14]認為肺結核合并肺癌具有如下影像學特征：(1)患者服用抗結核藥物時病變進展;(2)肺浸潤或肺不張在下葉基底段或上葉前段;(3)無支氣管充氣征的均勻浸潤病灶,而不是斑索灶;(4)當患者抗結核治療時心尖或心膈角處胸膜密度不均;(5)單側肺門增大;(6)直徑≥3 cm的單個肺結節(jié),邊緣及形狀不規(guī)則;(7)移位的葉間裂存在腫塊。

但僅通過X線攝影檢查肺結核,可能高估肺結核的患病率[15]。同時,X線攝影檢查對直徑≤1 cm的細小病變顯示不佳,當作為肺癌篩查方法時,則既不敏感也不具有特異性,與其他疾病難以區(qū)分[16]。

(二)CT掃描在肺結核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

CT掃描是利用精確準直的射線并結合高敏感度探測器對人體進行橫斷面掃描。研究表明,CT掃描與X線攝影檢查相比,可以更早地識別潛在的惡性病變,并能夠有效降低肺癌病亡率[16]。CT掃描在單獨區(qū)分肺結核與肺結核合并肺癌方面具有良好的應用價值,對于肺結核合并肺癌的診斷準確率達92%,可作為肺癌初級篩查診斷的鑒別工具,這大大縮短了檢測時間,避免了傳統(tǒng)病理檢測的局限性[17]。同時,有數(shù)據表明肺結核合并肺癌組的分葉、毛刺、空洞檢出率明顯高于單純肺結核組。單純肺結核組的空洞多位于肺上葉及中葉,而肺結核合并肺癌組的空洞多位于肺下葉,并且空洞的大小和壁厚也有明顯差異。肺結核合并肺癌患者癌組織周圍胸膜粘連和胸膜凹陷較多,而肺結核患者縱隔淋巴結鈣化、周圍衛(wèi)星病變、縱隔淋巴結腫大較多。兩者在縱隔淋巴結腫大、縱隔淋巴結鈣化、周圍衛(wèi)星病變等方面的差異均明顯[17],并且肺結核合并肺癌患者支氣管狹窄或阻塞的發(fā)生率也明顯較多[7]。另有研究表明,肺結核病灶與腫瘤病灶大部分位于同葉同段(53%)或同側肺不同肺葉(25%),少數(shù)分布于兩側肺葉(16%)[18]。因此,CT掃描已成為肺結核隨訪、肺癌篩查及肺結核合并肺癌診斷的一種必要和重要的檢查方法。然而, CT平掃的主要缺點是特異性不高,對某些良性感染性病變,如肺結核、炎癥或其他原因引起的纖維化具有很高的假陽性率[19]。惡性病灶往往邊緣不規(guī)則,周圍血管收縮,增強CT掃描病灶呈均勻或不均勻快進快出強化方式,而良性病變如肺結核病灶邊緣較清晰,多呈無強化或環(huán)形強化[20]。研究顯示,由纖維化和鈣化組成的穩(wěn)定型肺結核結節(jié)的非增強CT掃描值明顯高于肺癌結節(jié),當以49 HU為臨界值時,其診斷的敏感度、特異度和準確度分別為68.4%、90.2%和87.3%。因此,在CT掃描檢查中應同時考慮非增強CT值和病灶的強化方式來判定穩(wěn)定型肺結核患者是否合并肺癌,尤其是當衰減值低于49 HU時[7]。此外,增強CT掃描中呈高密度的病變惡性概率較大,但肺結核和惡性病變之間可存在一定重疊。因此,單純依靠增強CT掃描并不能對肺結核合并肺癌實現(xiàn)明確診斷。

(三)MRI在肺結核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

一般來說,胸部疾病較少使用MRI檢查,但近年來隨著MRI快速成像序列、呼吸及心電門控、增強MRI、功能MRI成像及計算機應用技術的發(fā)展,MRI的成像速度及圖像質量得到了明顯提升,在一次屏氣內即可完成檢查,從而有效地消除了呼吸和心跳等影響[21]。同時,由于MRI的多參數(shù)成像和較高的組織分辨率,能更準確地顯示出肺結核累及的胸壁、胸膜、淋巴結和肺實質內干酪樣壞死、液化性壞死等[22],因此,MRI逐漸開始廣泛應用于胸部疾病的檢查。

近年來,眾多MRI研究將焦點放在彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)上,因為它是唯一可在活體檢測水分子彌散狀態(tài)的檢查方法,并且將這一序列應用于肺結核的結節(jié)、腫塊、空洞等特征[23]。表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可以量化水分子在不同細胞和組織中的有限擴散程度。在惡性腫瘤中,細胞分裂增殖加快,細胞異型性較突出,細胞核與核漿比例增大,致使水分子擴散發(fā)生受限,DWI上呈高信號,而ADC上呈低信號,并且病變臨床分期越高,水分子擴散受限程度越嚴重,ADC值越低[24]。Tondo等[25]將DWI序列應用于胸部疾病檢查,得出肺癌與縱隔惡性病變的ADC值低于肺部良性病變的結論。此外,根據T2信號強度,MRI可預測肺結核病灶的不同病理分期或改變：(1)輕度高信號可能反映滲出性炎癥階段;(2)病灶內高信號顯示液化性壞死;(3)病灶中央等信號、周圍高信號,表示干酪樣壞死;(4)病灶內相對低信號區(qū)域,表示細胞纖維化階段;(5)病灶低信號或周圍高信號中央低信號,表示穩(wěn)定階段(如鈣化)[21]。

(四)正電子發(fā)射計算機體層攝影CT在肺結核合并肺癌診斷中的研究現(xiàn)狀

18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機體層攝影CT(18F-FDG PET/CT)成像已被確定為一種對惡性腫瘤的診斷、分期、治療反應評估和預后預測的有效方法,PET的代謝特征與CT的解剖信息相結合,為影像診斷提供了互補的價值[26]。其可使用半定量參數(shù)評估葡萄糖代謝,最大標準化攝取值(standardized uptake value maximum,SUVmax)已被確定為鑒別良惡性腫瘤的指標,其中,SUVmax<2.5對肺癌與肺結核鑒別具有較高的特異性,而SUVmax≥2.5對其鑒別具有較高的敏感性[27]。據報道,鑒別肺結核和肺癌的最佳SUVmax臨界水平為8.45,將18F-FDG PET/CT成像納入肺癌的常規(guī)檢查中,可以明顯提高肺癌的診斷和分期診斷[12]。但SUVmax不能單獨描述惡性腫瘤,如肺結核中淋巴結的FDG攝取增加會導致肺內結核病灶的SUVmax升高而被誤診為惡性腫瘤,尤其在結核病流行地區(qū),活動性結核病肉芽腫會導致明顯的假陽性結果,使用18F-FDG PET/CT診斷肺癌是有異議的[28]。雙時間點18F-FDG PET/CT成像可能有助于活動性和非活動性結核病的鑒別診斷[29]。活動性結核病病灶的特征是中央壞死核被巨噬細胞、上皮樣細胞、多核朗格漢斯巨細胞和淋巴細胞包圍,這些細胞成分在周圍正常肺泡間隔中增殖和浸潤,其成分上的葡萄糖轉運體的表達有助于FDG在PET/CT上的積累。與活動性結核病病灶不同,非活動性病變含有更多的纖維細胞、瘢痕和較少的炎癥細胞,所以活動性病變中的SUVmax明顯高于非活動性病變[29]。

在18F-FDG PET/CT成像中,對直徑小的結節(jié)的診斷往往比大結節(jié)具有更高的特異性,而對較大結節(jié)則具有較高的敏感性和診斷準確性,但在檢測直徑<1 cm的惡性病變方面低于CT[27]。PET/CT的高輻射劑量和高成本,使其不適合作為肺結核合并肺癌的基本篩查方法。

綜上所述,由于近些年國內外關于肺結核合并肺癌的影像學特征及評估方法的文獻及研究相對較少,并且傳統(tǒng)影像學檢查方法在肺結核與肺癌的鑒別診斷方面存在諸多的局限性,因此,需要結合當前的醫(yī)學發(fā)展趨勢,多學科交叉融合,尋求更準確和更先進的研究方法。

二、人工智能在肺結核合并肺癌中的研究展望

人工智能(artificial intelligence,AI)是醫(yī)學成像領域的一個熱點,也是胸部計算機斷層掃描的主要應用領域。20世紀60年代計算機輔助檢測(computer aided diagnosis,CAD)這一概念問世,目前CAD系統(tǒng)已成為輔助圖像讀取而開發(fā)的工具,被廣泛研究并用于肺癌的檢測和分類,特別是在大規(guī)模肺癌篩查時,CAD可以提高檢測胸部X線攝片中遺漏肺癌的準確性[30]。Chassagnon等[30]利用密度和紋理特征開發(fā)了一種CAD系統(tǒng),可以自動解釋胸部檢查中的異常,減少報告時間。機器學習(machine learning,ML)是一門多領域交叉學科,專門研究計算機怎樣模擬或實現(xiàn)人類的學習行為,以獲取新的知識或技能,重新組織已有的知識結構使之不斷改善自身的性能,它是AI的核心,是使計算機具有智能的根本途徑。而深度學習(deep lear-ning,DL)是ML領域中一個新的研究方向,它的最終目標是讓機器能夠像人一樣具有分析學習能力,能夠識別文字、圖像和聲音等數(shù)據。DL是一種復雜的機器學習算法,在圖像識別方面取得了效果,目前代表了ML中的先進技術狀態(tài)。與有監(jiān)督學習算法相比,無監(jiān)督深度學習是更流行的方法,已被用于開發(fā)卷積神經網絡(convolutional neural networks,CNN)的肺癌檢測,且假陽性率減少。因為需要的預處理較少,CNN結構是病變分割和分類中應用最廣泛的無監(jiān)督深度學習方法之一[31]。DL取代了特征提取的過程和傳統(tǒng)CAD系統(tǒng)的疾病分類,但需要大型數(shù)據進行訓練。在AI算法的輔助下,人們讀片的水平有所提高。Lakshmanaprabu等[32]開發(fā)了一種基于線性判別分析和最優(yōu)深度神經網絡的自動檢測系統(tǒng),可以對CT掃描肺圖像中的肺癌進行分類。因此,AI結合影像學檢查對肺結核合并肺癌實現(xiàn)精準診斷是未來臨床研究的新方向。

影像組學是一種新興的醫(yī)學成像工具,可以反映所分析的病變的生物學信息,其特征是可以捕獲不被醫(yī)生肉眼感知的圖像體素之間的關系。所選的特征可用于肺結節(jié)的良惡性分類,也可用于肺部惡性腫瘤的評估預后或對治療反應的概率。影像組學將多模態(tài)醫(yī)學圖像的定性分析轉化為定量數(shù)據后,用圖像和提取的特征通過AI計算學習,提高圖像分析效率,訓練好的算法可以通過提取的特征提供輔助診斷或精確的定量信息[33]。通過結合組學水平的灰度圖像、灰度共現(xiàn)矩陣、灰度運行矩陣及灰度面積矩陣的特征與肺癌之間的差異建立的鑒別診斷的預測模型,可在最大程度上預測結核病的診斷,有效、無創(chuàng)地提高混合病灶鑒別的準確性[23]。Hu等[34]研究表明,結合基于CT掃描的影像組學特征和臨床變量可以提高鑒別包括結核病在內的孤立性肉芽腫性結節(jié)和肺腺癌的預測性能。這些研究開辟了新的前景,但值得注意的是,混雜的病灶無法準確分辨,是未來在臨床實踐中亟需解決的問題。

目前,AI相關研究存在一定局限性。首先,樣本量較小,結果可能存在偏差;其次,AI在病變的最大層面劃分僅限于二維數(shù)據而不是三維體積數(shù)據,這可能導致了組織成分的結構和異質性的偏差;第三,大部分研究為回顧性研究,而非前瞻性研究,需要通過擴大樣本量和多中心臨床試驗來進一步驗證結果的可行性與準確性[23]。

三、總結與展望

目前來說,肺結核合并肺癌的鑒別診斷較為困難,在現(xiàn)有的研究中沒有明確的影像診斷依據,X線攝影檢查存在一定局限性,CT掃描是目前最佳的影像學檢查方法,但有關肺結核合并肺癌的研究仍然有限,其影像學特征的特異性需進一步研究。肉眼可見的圖像特征對成像信息的利用還遠沒有達到深度,并且容易丟失圖像的高精度信息,所以需要研究應用AI識別圖像間的細微差別來輔助鑒別診斷肺結核和肺癌。隨著影像組學和AI技術的臨床應用,肺部病灶的影像學診斷已經超越了形態(tài)學評估,其精準度也得到了顯著的提高。未來可將CT掃描圖像與影像組學及AI技術相結合,識別并比較肺結核合并肺癌的影像學特征,以證明CT掃描與影像組學在肺結核合并肺癌的影像特征差異中的潛在關鍵作用,對這兩種疾病進行分級,實現(xiàn)應用其鑒別肺結核合并肺癌的可行性和有效性,以對肺結核合并肺癌進行早期診斷和治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻溫立旻：文獻查閱和文章撰寫;侯代倫：文章審校