肝癌大范圍肝切除術(shù)后骨骼肌減少的危險因素及其與術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)性研究

高德康，危少華，馬孝明，杜鵬，邢春根，曹春

原發(fā)性肝臟惡性腫瘤包括肝細(xì)胞型和膽管細(xì)胞型肝癌，是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤［1-2］，其臨床結(jié)局與患者一般狀況、治療方式、腫瘤的部位和分期等因素相關(guān)。目前，肝切除術(shù)仍是有望治愈肝癌的重要方法［3-4］，尤其是大范圍肝切除術(shù)給部分進(jìn)展期及轉(zhuǎn)化后患者帶來了生存希望，但作為一項(xiàng)復(fù)雜手術(shù)，其創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長、出血多、風(fēng)險高，且此類患者多數(shù)合并術(shù)前肝功能損害，術(shù)后易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥［5-7］。

肌少癥通常指進(jìn)行性出現(xiàn)的系統(tǒng)性骨骼肌質(zhì)量、力量和功能的喪失，是營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)，可見于多種癌癥手術(shù)患者［8］。既往報道肌少癥患病率為20%～70%［9］，在肝癌肝切除術(shù)的患者中尤為常見［10］。既往多數(shù)研究聚焦于手術(shù)前肌少癥對腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響［11-12］，考慮到術(shù)中失血、術(shù)后感染、肝功能受損等因素可直接影響術(shù)后骨骼肌總量，因此手術(shù)后的骨骼肌指數(shù)（SMI）變化情況可能會更好地反映手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生和術(shù)后恢復(fù)情況。目前鮮有研究報道肝癌肝切除術(shù)后急性期SMI 的變化情況，術(shù)后SMI 變化是否會對并發(fā)癥發(fā)生產(chǎn)生影響尚不清楚。因此，本研究旨在明確肝惡性腫瘤大范圍肝切除術(shù)后SMI 的變化，并探討術(shù)后骨骼肌減少（PLSMM）對患者術(shù)后并發(fā)癥的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年7 月—2022 年8 月因肝癌在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科接受大范圍肝切除術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）大范圍肝切除術(shù)手術(shù)范圍限于切除3 個及以上的Couinaud 肝段；（2）術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肝惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）涉及聯(lián)合胃腸、胰腺等消化道重建的手術(shù)；（2）非肝惡性腫瘤，如血管瘤、肝內(nèi)膽管結(jié)石等手術(shù)。共納入102 例患者，其中5 例患者予以剔除：4 例術(shù)前缺失CT 資料，1 例患者于術(shù)后24 h 內(nèi)死亡。最終共納入97 例患者。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：JDHG-2022-0017），研究對象均知情同意。

1.2 SMI 測算與PLSMM 定義 于術(shù)前1～5 d 行CT 檢查評估腫瘤位置、大小和數(shù)量，計算預(yù)留肝體積。術(shù)后第5 天常規(guī)復(fù)查胸腹盆腔CT，評估恢復(fù)情況，包括器官/腔隙手術(shù)部位感染（SSI）、膽漏以及出血等情況。對比手術(shù)前后CT 圖像（影像閾值范圍-29 HU～+150 HU），采用影像分析軟件（Neusoft PACS/RIS version 5.5）測算第三腰椎（L3）水平骨骼肌面積，分別計算術(shù)前、術(shù)后SMI值，SMI=L3水平骨骼肌面積（cm2）/身高2（m2），SMI 變化率=［（術(shù)后SMI-術(shù)前SMI）/術(shù)前SMI］×100%。PLSMM 定義為SMI 變化率的最低三分位數(shù)。患者手術(shù)前后骨骼肌變化情況見圖1。

圖1 CT 測算第三腰椎水平骨骼肌面積Figure 1 Skeletal muscle area at the third lumbar vertebra measured with computed tomographic images

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集患者一般情況和術(shù)前基線指標(biāo)：性別、年齡、體質(zhì)量、BMI、病理診斷、肌少癥、病毒性肝炎、Child-Pugh 分級、肝硬化、吲哚菁綠15 min滯留率（ICG-R15）、預(yù)留肝體積和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。收集手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)方式、手術(shù)時間、失血量、輸血情況、微血管侵犯（MVI）等。術(shù)后預(yù)后指標(biāo)：術(shù)后住院時間、術(shù)后第5 天實(shí)驗(yàn)室檢查、器官/腔隙SSI、切口SSI、菌血癥、膽瘺、術(shù)后出血、肝衰竭、遲發(fā)性胃輕癱、心肺事件、血栓形成事件、單器官衰竭和死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic 回歸分析探究肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生PLSMM 的危險因素及肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥的危險因素。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本組97 例患者中男48 例，女49 例；年齡52～69 歲，中位年齡60 歲；BMI 20.8～24.8 kg/m2，中位BMI 22.2 kg/m2；病理診斷：肝細(xì)胞肝癌59 例（60.8%），肝膽管細(xì)胞肝癌38 例（39.2%）；術(shù)后SMI變化率-4.826%～2.124%，中位術(shù)后SMI 變化率-0.194%，其中54 例患者手術(shù)后發(fā)生SMI 降低；根據(jù)前述規(guī)則：PLSMM 定義為SMI 變化百分比的最低三分位數(shù)，將SMI變化率≤-3.59%定義為PLSMM，為PLSMM 組，共32 例；其余65 例為Non-PLSMM 組（圖2）。

圖2 肝癌大范圍肝切除術(shù)后SMI 變化率Figure 2 Change of skeletal muscle index in the acute phase after major hepatectomy for liver cancer

2.2 患者術(shù)前基線指標(biāo) PLSMM 組和Non-PLSMM 組性別、年齡、體質(zhì)量、BMI、病理診斷、術(shù)前肌少癥、病毒性肝炎、Child-Pugh 分級、肝硬化、ICG-R15、剩余肝體積、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板計數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LYM）、NEU/LYM、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、ALB/GLB、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 Non-PLSMM 組與PLSMM 組術(shù)前基線資料比較Table 1 Comparisonof preoperative characteristics between non-PLSMM and PLSMM groups

2.3 手術(shù)相關(guān)指標(biāo) PLSMM 組和Non-PLSMM 組手術(shù)方式、輸血所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；PLSMM 組 手 術(shù) 時 間 長 于Non-PLSMM組，手術(shù)失血量多于Non-PLSMM 組，MVI 發(fā)生率高于Non-PLSMM 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 Non-PLSMM 組與PLSMM 組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對比Table 2 Comparisonof intraoperative characteristics between non-PLSMM and PLSMM groups

2.4 術(shù)后指標(biāo)及并發(fā)癥 PLSMM 組和Non-PLSMM 組術(shù)后第5 天HB、PLT、NEU、LYM、NEU/LYM、AST、ALT、LDH、TBIL、DBIL、ALB、GLB、ALB/GLB、PT、APTT、術(shù)后出血、遲發(fā)性胃癱、心肺事件比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；PLSMM 組術(shù)后住院時間長于Non-PLSMM 組，術(shù)后第5 天WBC 和INR 高于Non-PLSMM 組，術(shù)后第5 天FIB 水平低于Non-PLSMM 組，總體并發(fā)癥發(fā)生率高于Non-PLSMM 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 Non-PLSMM 組與PLSMM 組術(shù)后指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 3 Comparison of postoperative characteristics and complications between non-PLSMM and PLSMM groups

2.5 肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生PLSMM 相關(guān)危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生PLSMM 為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別、BMI、術(shù)前肌少癥、病毒性肝炎、肝硬化、ICG-R15、剩余肝體積、手術(shù)時間、失血量、輸血、MVI 以及術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)為自變量。單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，MVI、手術(shù)時間>210 min、失血量>500 mL、WBC>9.00×109/L 以及INR>1.30 是肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生PLSMM 的危險因素（P<0.05）。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，MVI 及手術(shù)時間>210 min是肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生PLSMM 的危險因素（P<0.05）（表4）。

表4 肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生PLSMM 相關(guān)危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析Table 4 Univariate and multivariate Logistic analyses of risk factors associated with PLSMM after major hepatectomy for liver cancer

2.6 肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥相關(guān)危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生并發(fā)癥為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別、BMI、PLSMM、術(shù)前肌少癥、病毒性肝炎、肝硬化、ICG-R15、剩余肝體積、手術(shù)時間、失血量、輸血、MVI 以及術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為自變量。單因素Logistic回歸分析顯示，PLSMM、術(shù)前肌少癥、手術(shù)時間>210 min、失血量>500 mL、輸血、WBC>9.00×109/L、NEU>6.00×109/L 和ALB<32.0 g/L 是肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥的危險因素（P<0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示，PLSMM、術(shù)前肌少癥、手術(shù)時間>210 min 和失血量>500 mL 是肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥的危險因素（P<0.05），見表5。

表5 肝癌大范圍肝切除術(shù)后患者發(fā)生并發(fā)癥相關(guān)危險因素的單因素及多因素Logistic 回歸分析Table 5 Univariate and multivariate Logistic analyses of risk factors associated with overall postoperative complications of PLSMM after major hepatectomy for liver cancer patients

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，PLSMM 組和Non-PLSMM 組的術(shù)前肌少癥發(fā)生率比較不存在統(tǒng)計學(xué)差異，但手術(shù)后的骨骼肌明顯減少會顯著影響患者的恢復(fù)過程和并發(fā)癥的發(fā)生率，即術(shù)后SMI 變化率≤-3.59%的患者總體恢復(fù)過程更加曲折，預(yù)后較差。進(jìn)一步危險因素分析也得出，PLSMM 是肝癌大范圍肝切除術(shù)后總體并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因素，因此，手術(shù)后急性期對骨骼肌質(zhì)量的評估至關(guān)重要。

骨骼肌質(zhì)量可以通過CT、磁共振成像技術(shù)、雙能X 線吸收儀和生物電阻抗分析等進(jìn)行測量。但在術(shù)后狀態(tài)下磁共振成像和雙能X 線吸收儀難以作為常規(guī)檢查，另外由于腹腔積液和放置引流［13］等原因，生物電阻抗分析所采集到的數(shù)據(jù)可能存在較大誤差。本研究采用CT 檢查不僅易實(shí)施，還可以充分評估腫瘤和術(shù)后恢復(fù)情況，清晰顯示L3水平骨骼肌，進(jìn)而反映全身骨骼肌質(zhì)量［14］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌減少對多種癌癥（包括食管癌、結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌）的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)性影響［15］。但研究多聚焦于術(shù)前或術(shù)后遠(yuǎn)期骨骼肌減少，而術(shù)后急性期的骨骼肌減少及其對術(shù)后并發(fā)癥的影響尚未明了。本研究明確了肝癌患者大范圍肝切除術(shù)后SMI 的變化，結(jié)果顯示56%的患者術(shù)后出現(xiàn)SMI 降低。術(shù)后SMI 的降低預(yù)示患者術(shù)后活動能力的下降，臥床時間增加，繼而出現(xiàn)肺部感染、下肢靜脈血栓等一系列并發(fā)癥；同時，骨骼肌是人體最大的蛋白質(zhì)儲存庫和重要的葡萄糖代謝器官，當(dāng)骨骼肌減少時，易出現(xiàn)營養(yǎng)不良和免疫系統(tǒng)損害，引起糖代謝異常，加重感染風(fēng)險以及對外源性營養(yǎng)支持不應(yīng)答。本研究發(fā)現(xiàn)PLSMM 組總體并發(fā)癥發(fā)生率高于Non-PLSMM組，特別是術(shù)后炎性并發(fā)癥，如器官/腔隙SSI、切口SSI、菌血癥和膽漏。

作為富血供腫瘤，肝癌極易發(fā)生MVI，既往文獻(xiàn)報道MVI 的發(fā)生率為30%～60%，與臨床分期及病理特點(diǎn)有關(guān)［16］，尤其是侵襲性強(qiáng)的腫瘤，易致腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，影響患者術(shù)后無瘤生存［17］。本研究多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，MVI 與PLSMM 獨(dú)立相關(guān)。MVI致腫瘤轉(zhuǎn)移，破壞鄰近正常組織，導(dǎo)致骨骼肌流失，這也是肝癌患者發(fā)生骨骼肌減少癥的一項(xiàng)重要原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后SMI 降低率與手術(shù)時間和術(shù)中失血量顯著相關(guān)，提示手術(shù)創(chuàng)傷及高分解代謝狀態(tài)可能是發(fā)生PLSMM 的主要原因，手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大、術(shù)中機(jī)械通氣、術(shù)中失血和創(chuàng)面愈合使機(jī)體對氨基酸的需求顯著增加［18］，尤其術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥患者，以上過程促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)水解。

肝癌術(shù)后均存在炎癥遞質(zhì)激活［19］。在本研究中術(shù)后炎性并發(fā)癥（器官/腔隙SSI、切口SSI、菌血癥和膽漏）與PLSMM 顯著相關(guān)。結(jié)合文獻(xiàn)報道，炎癥反應(yīng)與術(shù)后骨骼肌減少、蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，體現(xiàn)在部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如WBC、白介素（IL）-6 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）［20］，后兩者水平也與骨骼肌力量和功能呈負(fù)相關(guān)［21］。由于本研究為回顧性，未能統(tǒng)計到IL-6 和TNF-α 指標(biāo)，但手術(shù)后器官/腔隙SSI 和切口SSI 發(fā)生率以及第5 天的WBC 水平顯示PLSMM 組高于Non-PLSMM 組。以上結(jié)果提示，術(shù)后過度或持續(xù)性炎癥反應(yīng)以及炎性并發(fā)癥可能會導(dǎo)致大范圍肝切除術(shù)后急性期發(fā)生PLSMM。

本研究仍具有一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，后需多中心、大樣本研究來深入驗(yàn)證。其次，由于回顧性設(shè)計，本研究沒有收集到營養(yǎng)管理情況。第三，還需進(jìn)一步研究通過改善PLSMM 減少肝切除術(shù)后的總體并發(fā)癥，改善患者預(yù)后的作用。

綜上，MVI 和手術(shù)時間>210 min 是肝癌大范圍肝切除術(shù)后PLSMM 發(fā)生的危險因素，同時PLSMM 是肝癌大范圍肝切除術(shù)后急性期總體并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因子。充分改善PLSMM 的臨床治療策略可能有助于提升肝切除術(shù)后患者的恢復(fù)和預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：高德康提出研究選題方向，負(fù)責(zé)資料收集和整理，并撰寫論文初稿；危少華負(fù)責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計；馬孝明負(fù)責(zé)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；杜鵬負(fù)責(zé)論文的修訂；邢春根負(fù)責(zé)提出選題并進(jìn)行研究設(shè)計與可行性分析；曹春負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。