基于Lauren分型的胃腺癌研究進展

黃裕涵 綜述 孫國平 審校

胃癌(gastric cancer, GC)是一種常見的惡性腫瘤,在2020年世界衛生組織(WHO)[1]所統計的數據中,全球新發癌癥病例數約為1 930萬例,癌癥死亡病例約為1 000萬例,其中胃癌新發病例為第5位,約占總數的5.6%,死亡病例數為第4位,約占總數的7.7%。而胃癌在中國的發病率也一直居高不下,在2015年的調查統計[2]中,其發病率及病死率分別位列癌譜第2位和第3位,新發病例數及死亡病例數分別約為40.3萬例和29.1萬例。同時,胃癌5年標化生存率在2006—2015年間基本維持在30%左右,仍然處于較低水平[2]。目前化療、放療、手術、免疫治療和靶向治療均已表明對胃癌有療效,胃癌患者的生存也得到改善。

1965年,Lauren[3]根據是否存在腺體生長模式,將其分為腸型及彌漫型。但仍有15%～20%的胃癌不能被歸類為這兩組。在后來的發展中,1995年Carneiro et al[4]提出了修訂版Lauren分型,將不能被Lauren歸類的胃癌分為混合型和實性型,并提出各成分≥5%應該歸為混合型。因Lauren分型在生長過程中不存在互相轉化,體現了生物學上的差異,且在流行病學上體現出了不同的趨勢,目前這種組織學分型已成為胃癌最常用的分型之一。在各Lauren分型的胃癌中,它們不僅在形態學上存在差異,流行病學、進展模式、遺傳學和臨床表現等方面上也有所不同。該文將針對國內外本領域的發展現狀做一綜述。

1 Lauren分型的臨床與病理特征

Lauren分型中最常見的分型為腸型,約占54%,男性發病率為女性的2倍,主要局限于胃竇[5]。組織病理學上,其特征是惡性上皮細胞顯示內聚性和腺分化浸潤周圍組織。而彌漫亞型的特征是腫瘤細胞的分化能力差,缺乏內聚力。彌漫型胃癌通常在早期侵襲黏膜下層,腫瘤細胞常擴散到胃壁的上層,而不是作為突出到胃腔內的腫瘤生長。這種亞型在男性和女性中同樣常見,這些患者平均年齡較腸型胃癌患者低。腸型胃癌主要被認為是由外源性因素引起的,如環境等,而彌漫型胃癌則被認為是由內源性因素引起,如遺傳[6]。

這兩種胃癌在臨床上的主要差異在于它們不同的復發模式。彌漫型及混合型更容易發生腹膜轉移,尤其在累積漿膜層時,且彌漫型可較早出現淋巴結轉移;而腸型更容易發生肝轉移。在原發部位上,腸型胃癌好發于近端胃,彌漫型胃癌好發于遠端胃或全胃。

經過數十年的發展,胃癌的總體發病率有所下降,主要是腸型胃癌下降為主,腸道型胃癌發病率下降的最重要原因可能是幽門螺桿菌發病率的下降,而幽門螺桿菌發病率的下降可能是飲食習慣及流行程度的改變造成的。相對的,彌漫型胃癌的發病率卻在上升。

2 不同Lauren分型胃癌的分子表型

2.1 人表皮生長因子受體2在腫瘤的發生中,作為關鍵驅動因子的人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2),與腫瘤細胞的增殖、凋亡、黏附、遷移和分化有一定的關系。有研究[7]表示,與彌漫型或混合型腫瘤相比,HER-2過表達或擴增在腸型腫瘤患者中更常見,腸型與彌漫型的Her-2陽性率分別為31.8%、6.1%。為揭示Lauren分型與Her-2表達兩個因素間的相互作用,一項研究選取838例接受治療的胃癌患者,根據Lauren分型和人表皮生長因子受體2(Her-2)狀態(L-H狀態)對其進行分組,結果提示HER-2在腸型和Ⅰ期及Ⅱ期患者中是一個獨立的預后因素,但在彌漫型或Ⅲ期及Ⅳ期患者中則不是;對于彌漫型和腸型,多變量分析顯示HER-2不是獨立的預后因素,而Lauren分類和L-H狀態是獨立的預后因素[8]。綜上所述,結合Lauren分型與Her-2情況后治療是胃癌患者較好的預后因素,Lauren分型及Her-2表達可作為獨立預后因素。

2.2 程序性死亡受體配體1在腫瘤細胞的免疫逃逸過程中,程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1, PD-L1)(也被稱作B7-H1或CD274)起重要作用,主要作用機制為腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)結合,減少T細胞受體(TCR)介導的增殖和細胞因子的產生。在既往研究[9]中,PD-L1表達與預后良好相關。而PD-L1的表達與Lauren分型之間也存在著相關性,其中一項研究顯示,免疫細胞PD-L1表達常與腸型癌相關(P=0.015),與無PD-L1表達的MSI-H胃癌相比,其淋巴結轉移風險較低(P=0.027),腫瘤分期較低(P=0.029)。

2.3 微衛星不穩定性錯配修復(mismatch repair, MMR)蛋白功能維持了遺傳學的保真度。微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI)導致錯配修復功能障礙,隨后的復制錯誤以及整個基因組的突變積累,在這其中的一些突變基因參與了癌癥的發生。同時有研究[10]表示,MSI狀態是伴隨年齡、Lauren分型、TNM分期和化療的獨立預后因素。

2.4 Claudin18剪接變體2Claudin18剪接變體2(CLDN18.2)是上皮緊密連接處表達的四酯蛋白Claudin家族的一個成員,經過近年的研究[11],已被確定為一種有吸引力的靶向治療生物標志物。一項研究[12]通過分析CLDN18、p53、HER-2、PD-L1等在523例原發性胃癌和胃食管癌和135例匹配和同步的淋巴結轉移中的免疫組化譜,結果得出膜CLDN18陽性表達與非竇GCs(P=0.016)、Lauren彌漫型(P=0.009)和EBV相關癌癥(P<0.001)有統計學相關性。然而在這一點上仍存在爭議,部分研究[13]表明,CLDN18.2與Lauren分型胃癌無明顯相關性。關于CLDN18.2表達與Lauren分型之間的相關性仍需進一步研究以明確。

2.5 CDH1基因CDH1(Cadherin 1)是編碼e鈣黏著蛋白的基因,該蛋白在胃癌的腫瘤細胞的發展、上皮細胞的侵襲和進展中起著重要作用,而CDH1種系突變基因是遺傳性彌漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)患者中最常見的突變基因。有研究[14]顯示,在彌漫型胃癌中經常檢測到CDH1因DNA超甲基化而失活,其表達可能有助于理解胃癌的發生機制,也可能作為潛在的治療靶點。

2.6 血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體2在腫瘤血管生成中的多種因子中,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體血管內皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)起重要作用。有研究[15]對255例胃癌患者的病理結果及臨床資料進行分析,經Kaplan-Meier生存率和Cox回歸分析,結果顯示,雖然Lauren分型與VEGF和VEGFR-2的表達無相關性,但VEGFR-2過表達可能被認為是腸型胃癌中生存的獨立預測因子。

2.7 Ki-67Ki-67是一種核蛋白,在增殖細胞中的整個細胞周期均有表達。關于Ki-67與胃癌患者預后的相關性,既往研究中存在爭議。在一項meta分析研究[16]中,該研究納入29篇文獻,5 600多例胃癌患者,結果顯示Ki-67高表達與Lauren分類和腫瘤大小顯著相關,但Ki-67高表達與淋巴結轉移、腫瘤分期和腫瘤分化無顯著相關性。因此,臨床上,Ki-67的高表達可作為胃癌患者預后不良的預測生物標志物。Ki-67在不同Lauren分型胃癌的表達及其具體相關性,有待進一步研究明確。

3 治療方式及預后

3.1 化學治療與放射治療有研究[17]顯示,只有腸型的患者才能從局部進展期胃癌的新輔助化療中獲益。然而,這只適用于那些發展為組織病理學退化的患者。相比之下,對于那些患有彌漫型的患者,卻無法體現出明顯的生存獲益。在一項研究中,彌漫型胃癌的客觀緩解率(objective remission rate, ORR)較腸型下降,含蒽環類或多西紫杉醇的治療方案只增加了腸型患者的ORR;接受多西紫杉醇化療的患者表現出僅限于腸道類型的總生存期(overall survival, OS)增加,而具有彌漫型成分的亞群的OS沒有增加;關于無進展生存期(progression-free survival, PFS),含多西他賽的方案有顯著的交互作用,更好的PFS僅限于腸道型亞組[18]。而在放射治療方面,有研究[19]顯示,腸型患者中術前放化療組病理反應參數均優于術前化療組,而非腸型患者中兩組術后病理反應參數相近;而在術后治療的研究中,腸型患者更易從術后放化療中獲益。

3.2 免疫治療及靶向治療免疫及靶向治療方面,基于分子亞型的胃癌分類為個體化治療提供了機會,特別是MSI、PD-L1、Her-2等生物標志物,正在逐漸推進系統性治療的進展,并可以從其表達高低來篩選可能會對治療獲益的人群,盡管Lauren分型胃癌在臨床特點、病理特征、分子表型等方面均存在明顯的差異,但治療方式上,尚未有明顯指南或研究建議針對某一免疫表型的特異性治療。不同Lauren分型之間免疫表型表達的差異可以作為胃癌免疫及靶向治療的潛在生物標志物,仍存在重要的研究價值及機會。

3.3 預后在臨床上,組織學常被視為預后評估指標之一,腸型胃癌一般被認為有更好的預后,而彌漫型及混合型較差。Lauren分型被認為是影響胃癌患者生存的獨立預后因素,而彌漫型則是影響胃癌患者OS的獨立危險因素[20]。而針對各分型的危險因素研究中,全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index, SII)、pTNM分期和術后化療是腸型組預后的獨立危險因素,血小板-淋巴細胞比率(platelet lymphocyte ratio, PLR)和pTNM分期是彌漫型/混合型組預后的獨立危險因素[21]。

不過目前的研究中,Lauren分型的預后相關性仍存在爭議,不同分型之間對生存的影響在不同的研究中同樣也存在差異。針對Lauren分型的精細化治療,需要進一步研究以闡明。

4 總結與展望

Lauren現已成為胃癌最常用的分型之一,不同Lauren分型的胃癌患者在形態學、流行病學、進展模式、遺傳學和臨床表現均存在不同程度的差異。而胃癌相關分子表型的表達,也因Lauren分型的不同而出現差異,這些分子表型也影響了胃癌患者預后,且部分與遺傳性胃癌相關。

在胃癌患者的治療中,雖然基于分子亞型的胃癌分類為個體化治療提供了機會,但目前仍未有相關指南或研究建議針對胃腺癌的組織學亞型的特異性治療。在化療、放療、免疫、靶向治療方面,各Lauren分型之間表現出了不同的治療反應性和預后。在今后的研究中,各免疫表型與Lauren之間的具體聯系及針對某一亞型免疫表型的高表達的特異性治療有待進一步闡明。