丁苯酞軟膠囊治療帕金森病臨床療效和安全性的Meta分析

寇佳敏, 楊宏昕, 安 明, 郭 浩

帕金森病是一種常見的神經系統退行性疾病,在我國65歲以上人群的患病率為1.7%,并隨年齡增長而升高[1]。預計到2030年,我國帕金森病患者的人數將達到500萬,幾乎占到全球帕金森病患病人數的一半[2]。丁苯酞是我國在腦血管領域第一個擁有自主知識產權的一類新藥[3],可促進患者神經功能缺損改善,具有改善線粒體功能、抗氧化應激和抑制細胞凋亡等作用[4]。一項動物研究顯示,丁苯酞可通過抑制小膠質細胞介導的神經炎癥而發揮多巴胺能神經保護作用來治療帕金森病[5]。目前已有系統評價表明丁苯酞軟膠囊可改善帕金森病認知功能障礙以及其他并發癥[6～9]。本文通過收集國內外最新丁苯酞軟膠囊治療帕金森病臨床療效以及安全性的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCTs)進行Meta分析,為臨床用藥進一步更新循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準:(1)所有研究均為RCT研究;(2)研究對象均為符合帕金森病的診斷標準的成人(18歲以上)帕金森病患者;(3)納入的患者沒有性別、種族和疾病嚴重程度的限制;(4)對照組患者給予美多芭、多奈哌齊、左旋多巴或普拉克索等對癥治療;治療組在對照組基礎上給予丁苯酞治療。排除標準:(1)未確診帕金森病的患者;(2)非隨機對照實驗;(3)未提供相應結局指標數據;(4)重復發表出版的研究;(5)無法獲得可用數據的研究。

1.2 結局指標 主要結局指標為帕金森氏病綜合評分量表(unified Parkinson disease rating scale,UPDRS)評分、簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評分、蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評分以及用藥后的不良反應;次要結局指標為C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、重組人帕金森病蛋白7 (recombinant human Parkinson disease protein 7,PARK-7)、神經營養因子-3 (serum nerve nutrition factor-3,NT-3)。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫以及中國生物醫學文獻數據庫的中英文文獻,檢索時限從建庫截止到2021年8月31日。中文檢索詞:“丁苯酞”“丁苯酞軟膠囊”“恩必普”以及“帕金森”。英文檢索詞:“Parkinson”“Butylphthalide”以及“NBP”。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩名研究者根據納入標準與排除標準,對檢索的文獻進行篩選。排除明顯不相關的試驗,對可能符合納入標準的試驗閱讀全文,以確定是否滿足文獻納入標準,并記錄文獻排除原因,而后交叉核對結果,難以確定是否納入的試驗則通過討論解決。兩名研究者對納入的文獻獨立進行數據提取,數據信息包括:第一作者、發表時間、對照組/觀察組的樣本量、干預措施、用法用量與療程、結局指標。以上結果若出現分歧,由第3位研究人員決定。

1.5 文獻風險偏倚評估 根據Cochrane handbook提供的RCT風險偏倚評估工具對納入的研究進行風險偏倚評估,評估內容包括隨機序列的生成方法、分布隱藏方法,參與者與實施者是否實施盲法、數據結果是否完整、是否有選擇性報告,是否存在其他偏差。文獻風險評估由兩名研究員獨立完成。若有分歧,由第3位研究人員決定。

1.6 統計學方法 采用Revman Manager 5.3軟件進行統計分析,二分類變量采用風險比(RR)作為效應分析統計量和95%置信區間(95%CI)表示。連續型變量采用均數差(MD)為分析統計量和95%CI表示。P<0.05說明有統計學意義。研究間的異質性采用χ2檢驗和I2統計量進行評估,當I2≤50%或P≥0.10時,表示研究間無異質性,采用固定效應模型進行分析,反之采用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 計算機檢索得到246篇文獻,經過篩選,最后共有28篇[10～37]。文獻符合納入標準,共涉及患者2463例,其中觀察組1231例,對照組1232例(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究最終納入28篇文獻,共2463例患者,其中帕金森病患者882例,帕金森病癡呆1291例,有290例患者合并認知功能障礙。納入研究的對照組分別為多奈哌齊[10～22]、美多芭[23～28]、左旋多巴[29～31]、普拉克索[32～34]、苯海索[35]、左旋多巴+多奈哌齊[36]以及美多芭+多奈哌齊[37],實驗組均為在上述藥品的基礎上聯合丁苯酞治療(見表1)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 風險偏倚評估 根據Meta分析中涉及的偏倚風險,進一步評估納入研究的質量。如圖2所示,28篇[10～37]文獻均提及隨機分組,15篇[10,13～15,17,18,22,23,26,27,29,32,33,35,36]文獻采用隨機數字表法進行分組;1篇[19]采用隨機圖表法進行分組;1篇[31]采用隨機平行分組法進行分組,其余11篇[11,12,16,20,21,24,25,28,30,34,37]雖提及隨機分組,但并未說明采用哪種隨機分組方法。關于分配隱藏方法及是否使用盲法均未提及。所有納入文獻均無數據丟失,結果數據完整,未發現選擇性報道或其他偏倚(見圖2)。

圖2 納入研究的風險偏倚結果

2.4 Meta分析結果

2.4.1 UPDRS評分 共有13項研究使用UPDRS評分[11～13,17,18,22,23,25,27,28,32,33,37]對患者進行了評分,共涉及1164例患者,包括對照組582例,實驗組582例。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間存在明顯異質性(P<0.1,I2=94%),故采用隨機效應模型。結果顯示:與對照組相比,實驗組UPDRS評分顯著降低,并具有統計學意義(MD=-9.52,95%CI-11.23～-7.82,P<0.05),提示丁苯酞軟膠囊能顯著改善帕金森病患者的帕金森癥狀(見圖3)。

圖3 兩組UPDRS評分比較的Meta分析

2.4.2 UPDRS評分亞組分析 由于UPDRS評分各項研究間存在明顯異質性,因此按研究對象的不同對UPDRS評分進行亞組分析,分為帕金森病、帕金森病癡呆以及帕金森伴認知功能障礙3個亞組,亞組分析結果顯示:帕金森病的UPDRS評分降低了8.05(P<0.05),帕金森病癡呆的UPDRS評分降低了10.39(P<0.05),帕金森伴認知功能障礙的UPDRS評分降低了10.70(P<0.05),而分組前的UPDRS評分降低值為9.52(P<0.05)。與分組前相比,帕金森病癡呆以及帕金森伴認知功能障礙患者的UPDRS評分降低的更明顯,結果表明,服用丁苯酞軟膠囊對帕金森病癡呆以及帕金森伴認知功能障礙患者的癥狀改善更顯著(見圖4)。

圖4 UPDRS評分亞組分析

2.4.3 MMSE評分 共有16項研究使用 MMSE評分[10～14,18～20,22,23,30,32～34,36,37]對患者的智力狀態進行了評分,共涉及1362例患者,包括對照組682例,實驗組680例。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間存在明顯異質性(P<0.1,I2=79%),故采用隨機效應模型。結果顯示:與對照組相比,丁苯酞軟膠囊能顯著提高帕金森患者的MMSE評分(MD=3.40,95%CI2.74～4.06,P<0.05),其結果差異具有統計學意義(P<0.05)(見圖5)。

圖5 兩組MMSE評分比較的Meta分析

2.4.4 MoCA評分 共有18項研究使用 MoCA評分[10～16,18,20～23,26,29～32,37]對患者的認知功能進行了評分,包括對照組789例,實驗組790例。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間無統計學異質性(P<0.1,I2=30%),故采用固定效應模型。結果顯示:與對照組相比,丁苯酞軟膠囊能顯著提高帕金森病患者MoCA評分(MD=3.31,95%CI3.04～3.57,P<0.05),其差異具有統計學意義(P<0.05)(見圖6)。

圖6 兩組MoCA評分比較的Meta分析

2.4.5 CRP、PARK-7以及NT-3水平 本研究對患者的CRP、PARK-7以及NT-3水平進行了研究,異質性檢驗分析結果顯示在各項研究間均存在明顯異質性,故3項研究均采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與對照組相比,丁苯酞軟膠囊能降低帕金森病患者的CRP水平(MD=-2.37,95%CI-2.49～-2.24,P<0.05)與PARK-7水平(MD=-9.39,95%CI-10.56～-8.22,P<0.05),升高NT-3水平(MD=8.04,95%CI7.01～9.07,P<0.05),其差異均具有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組 CRP、PARK-7以及NT-3水平比較的Meta分析

2.4.6 不良反應 共有7項[10,13,14,20,24,32,37]研究對患者用藥期間的不良反應進行了研究。包括對照組307例,實驗組308例。異質性檢驗分析結果顯示各項研究間無明顯異質性(P=0.97,I2=0%),故采用固定效應模型。結果顯示:與對照組相比,丁苯酞軟膠囊治療帕金森病患者未增加不良反應/事件的發生率,差異無統計學意義(RR=1.21,95%CI0.75～1.94,P=0.43)(見圖7)。

圖7 兩組不良反應比較的Meta分析

3 討 論

帕金森病主要是由中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡,腦組織內多巴胺神經遞質減少,引起腦組織的多巴胺、乙酰膽堿遞質發生失衡而發生的病變[38]。認知功能障礙是帕金森病較為常見的非運動癥狀之一,主要包括帕金森病輕度認知障礙與帕金森病癡呆。輕度認知障礙可出現于疾病早期,甚至早于運動障礙出現[39]。而在帕金森病患者中,24%～31%的患者患有癡呆,3%～4%的患者患有帕金森病癡呆[40]。藥物治療是目前帕金森病的首選治療方法,但隨著非運動狀態的出現和病情的不斷發展,帕金森病的運動和非運動癥狀會逐漸加重,目前常用的治療藥物療效均會逐漸降低,并且長期服用會增加不良反應的發生率。

2016年Jiang等[41]進行了丁苯酞對脂多糖誘導的帕金森病小鼠模型的保護作用的研究,研究表明,丁苯酞具有減輕多巴胺能神經變性、調節帕金森病模型絲裂原活化蛋白激酶通路的作用。此外丁苯酞還具有多靶點治療效果,可顯著改善患者線粒體功能及花生四烯酸水平,阻滯氧自由基生成及促進多巴胺釋放,進而保護患者神經細胞,促進其神經功能修復。

本次Meta分析共納入28項RCT研究,所有研究對象均為帕金森病患者,其中9項研究為帕金森病患者,15項研究為帕金森病癡呆患者,4項研究為帕金森合并認知功能障礙患者。在納排標準上,本研究并未限制于帕金森癡呆或認知功能障礙的患者,而是納入了所有確診為帕金森病的患者。在納入研究的選擇上,排除了按照治療方法以及就診順序分組的所有研究,使所有納入研究均為RCT研究。同時,在已發表系統評價的基礎上,納入了2020-2021年的10項RCT研究。UPDRS評分廣泛應用于帕金森病臨床研究和療效評估中,包括精神、行為和情緒,日常生活,運動檢查,治療的并發癥4大項,評分越高,帕金森癥狀越嚴重。本研究結果顯示,丁苯酞軟膠囊可顯著降低UPDRS評分,由于組間存在較大異質性,因此,對UPDRS評分進行了亞組分析,亞組分析結果顯示帕金森病患者的降低值為8.05,帕金森病癡呆患者的降低值為10.39,而帕金森伴認知功能障礙患者的降低值為10.70。此外,本研究結果顯示,MMSE評分的增加值為3.40,MoCA評分的增加值為3.31。羅文平等[8]Meta分析研究表明,丁苯酞軟膠囊對帕金森病癡呆患者的UPDRS評分降低3.05、對MMSE評分增加0.87、而對MoCA評分增加0.89,本研究結果表明,丁苯酞軟膠囊對帕金森伴認知障礙以及帕金森癡呆患者的UPDRS評分以及認知障礙改善更為顯著。

此外,本研究結果顯示丁苯酞軟膠囊可降低帕金森患者CRP與PARK-7,并且提高NT-3水平。CRP可通過多種途徑誘導機體產生氧化應激反應[42,43],損害黑質紋狀體的多巴胺能神經元,使之損傷,壞死。PARK-7是早期帕金森病變出現的隱性基因,其具有抗氧化能力、伴侶功能、蛋白水解途徑等多種功能,當神經系統受到損傷時,PARK-7會大量釋放[44]。NT-3是神經營養因子成員之一,在受損的中樞神經系統組織中起保護作用,其對多巴胺能神經元的細胞存活、增殖和軸突髓鞘形成具有積極作用[45]。但上述指標對帕金森患者癥狀的改善是否具有顯著的臨床價值尚不清楚。

綜上所述,最新的研究結果證明丁苯酞軟膠囊能顯著改善帕金森患者的認知功能障礙以及其他并發癥,同時具有較好的安全性。本研究由于納入的RCT質量不高、并且存在較大的異質性,上述結論仍需更多高質量多中心的隨機對照試驗進行驗證。