抗谷氨酸脫羧酶65抗體相關(guān)性僵人綜合征并自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征Ⅱ型1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 凌, 韓永升, 徐 銀, 薛本春, 王 訓(xùn)

谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)是一種在神經(jīng)元和分泌胰島素的胰腺β細(xì)胞中表達(dá)的胞內(nèi)酶,其生理功能是將谷氨酸脫羧生成γ-氨基丁酸(γ-GABA)。研究表明[1],作為胞內(nèi)酶的GAD在參與γ-GABA合成過程中可能暴露在細(xì)胞外空間,并被識別為異物而產(chǎn)生GAD抗體。抗GAD抗體與多種神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病有關(guān),并稱之為GAD抗體譜系障礙(GAD antibody-spectrum disorders,GAD-SD)。GAD-SD中常見者包括僵人綜合征(stiff-person syndrome,SPS)、小腦性共濟失調(diào)、邊緣性腦炎與自身免疫性癲癇,以及自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(autoimmune polyendocrinopathy syndrome,APS)[2～6],其他少見者包括進行性腦脊髓炎伴強直和肌陣攣、視陣攣-肌陣攣、腭震顫、脊髓炎、自主神經(jīng)病等[7～11]。SPS[12]是指以進行性中軸肌強直、肌肉陣發(fā)性痛性痙攣為核心癥狀,且易被驚嚇等誘發(fā)加重的一種罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其肌電圖特征為安靜狀態(tài)下可見連續(xù)的肌肉運動單位電活動(continuous motor unit activity,CMUA)。SPS可合并1型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎等其他自身免疫性疾病。APS[13]又稱多發(fā)性內(nèi)分泌自身免疫綜合征 (polyglandular autoimmune syndromes,PGAS),是指由于機體免疫耐受機制破壞,同時或先后發(fā)生兩種或兩種以上的內(nèi)分泌腺功能障礙性疾病群。根據(jù)發(fā)病機制及遺傳特征等差異,APS可分為單基因突變的APSⅠ型、多基因變異的APSⅡ型、Ⅲ型、Ⅳ型,以及X連鎖多內(nèi)分泌腺功能障礙(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEX)。抗GAD65抗體SPS、APS臨床均罕見,二者合并出現(xiàn)鮮有報道。現(xiàn)報道1例抗GAD65抗體SPS及APSⅡ型的病例,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患者,女性,51歲,因“反復(fù)腰痛、腰腹及雙下肢僵硬伴無力近9個月”于2022年9月9日入院。2021年12月某日患者在彎腰洗頭過程中突感腰部疼痛、程度明顯,難以維持站立姿勢,無意識不清等情況。癥狀持續(xù)約1 h后自行緩解,緩解后自覺腰部及雙下肢輕度僵硬、無力,日常活動受影響,同時出現(xiàn)腹部肌肉不自主“收縮樣”動作,動作在情緒緊張時易出現(xiàn)、入睡后消失。之后腰部及雙下肢僵硬及無力、腹部肌肉不自主“收縮樣”動作一直存在,勞累后易加重。期間多次就醫(yī)治療,懷疑“分離轉(zhuǎn)換障礙”,未予特殊治療。2022年7月某日再次突感腰痛、伴腰部及雙下肢僵硬感,不能維持站立姿勢,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肌注“安定”后癥狀緩解,過程持續(xù)約十余分鐘,期間無意識不清。檢查示“頭部MRI示雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下多發(fā)小點片狀稍長T2、Flair高信號(見圖1);頸椎MRI未見明顯異常”,未明確診斷。此后一直存在反復(fù)腰痛、腰腹及雙下肢僵硬無力,程度進一步加重,并影響日常生活及工作。2022年9月在門診檢查提示“三碘甲狀原氨酸1.13 nmol/L↓(參考值1.20～3.10 nmol/L)、游離三碘甲狀原氨酸2.93 nmol/L↓(參考值3.10～6.80 nmol/L)、抗甲狀腺結(jié)合球蛋白抗體272.00 IU/ml↑(參考值<115.00 IU/ml)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體365.10 IU/ml↑(參考值<34.00 IU/ml)”,收住入院。入院時患者存在反復(fù)腰痛、腰腹及雙下肢僵硬伴無力,腹部肌肉不自主“收縮樣”動作。既往史:1997年體檢發(fā)現(xiàn)“甲狀腺腫大;甲狀腺功能減退(資料已丟失)”,一直服用“左甲狀腺素鈉 50 μg qd”替代治療。否認(rèn)家族中存在類似疾病。入院查體見神清,言語清晰,情緒稍顯緊張,行走步速明顯減慢、輕度拖步。雙上肢肌力5級、雙下肢肌力約4級,雙側(cè)肱二頭肌反射、橈骨膜反射及膝腱反射均亢進,四肢肌張力正常,病理征未引出。平臥時可見腹部肌肉中等強度不自主“收縮樣”動作,俯臥時腰背部豎脊肌質(zhì)地較硬、無壓痛。輔助檢查見血常規(guī)示白細(xì)胞2.76×109/L↓、中性粒細(xì)胞計數(shù)1.30×109/L↓、血紅蛋白103 g/L↓;生化示空腹血糖8.85 mmol/L↑、餐后2 h血糖18.15 mmol/L↑、糖化血清蛋白2.62 mmol/L↑、糖化血紅蛋白7.4%↑;尿常規(guī)示葡萄糖();血清抗GAD65抗體(+),抗谷氨酸抗體(NMDA型、AMPA1型、AMPA2型)、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1、抗GABA受體B、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2、抗Ma1、抗Ma2、抗Pkcr、抗Recoverin、抗SOX1、抗Titin、抗Tr、抗Zic4、抗Amphiphysin、抗CV2.1、抗Ri、抗Yo、抗Hu、抗GM-IgM、抗GD-IgM、抗GT-IgM、抗GQ-IgM均陰性;腦脊液常規(guī)生化示無色、透明,葡萄糖4.78 mmol/L↑,潘氏試驗弱陽性,白細(xì)胞計數(shù)、氯化物、蛋白定量正常;腦脊液抗GAD65抗體(+)(見圖2),抗Ma1、抗Ma2、抗Pkcr、抗Recoverin、抗SOX1、抗Titin、抗Tr、抗Zic4、抗Amphiphysin、抗CV2.1、抗Ri、抗Yo、抗Hu均陰性;肌電圖示胸腰段脊旁肌及下肢近端肌見連續(xù)的MUP發(fā)放(見圖3)。胸髓MRI未見明顯異常。診斷為抗GAD65抗體僵人綜合征、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征Ⅱ型(橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病),予丙種球蛋白(20 g、5 d)沖擊聯(lián)合氯硝西泮治療后癥狀改善。

圖1 頭部MRI示雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下多發(fā)小點片狀稍長T2、Flair高信號(白色箭頭標(biāo)注)

圖2 腦脊液抗GAD65抗體陽性(黑色箭頭標(biāo)注)

圖3 肌電圖示軀干肌可見連續(xù)的肌肉運動單位電活動

2 討 論

GAD作為一種胞內(nèi)酶,是γ-GABA合成的重要限速酶。根據(jù)編碼氨基酸序列及表達(dá)位置不同可分為GAD65和GAD67兩型。GAD65由10號染色體上的GAD2基因(10p12.1)編碼,主要在出生后階段表達(dá),并負(fù)責(zé)突觸傳遞所需的GABA的快速合成[14]。GAD65主要在神經(jīng)末梢的突觸前末端表達(dá),在機體需要時快速合成GABA。GAD67由2號染色體上的GAD1基因(2q31.1)編碼,在胚胎發(fā)生早期表達(dá),對神經(jīng)組織[15]的正常發(fā)育具有重要作用。在成熟神經(jīng)元中,GAD67通常在神經(jīng)元胞體和樹突中表達(dá),其功能持續(xù)活躍并確保基礎(chǔ)水平GABA的合成[16]。結(jié)構(gòu)和表面靜電電荷的差異使得GAD67的抗原性低于GAD65[16]。臨床實踐證實GAD65抗體與多種神經(jīng)系統(tǒng)及非神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān),然而在沒有GAD65抗體的情況下幾乎不能檢測到GAD67抗體[17]。因此,認(rèn)為GAD65抗體才具有明確臨床價值。本例患者血清及腦脊液抗GAD65抗體均陽性,臨床存在神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)病變。

2021年美國梅奧診所回顧性分析2003年-2018年212例高滴度GAD65抗體患者資料顯示GAD65神經(jīng)免疫障礙的核心表現(xiàn)為SPS(107/212、50%)、小腦性共濟失調(diào)(91/212、43%)、癲癇和邊緣性腦炎(62/212、29%),伴發(fā)其他免疫性疾病為甲狀腺疾病(72/212、34%),1型糖尿病(63/212、30%)[18]。SPS最早由Moersch和Woltman在1956年描述,屬神經(jīng)系統(tǒng)罕見疾病,患病率約為1/1 250 000[19],女性患者約為男性患者2～3倍[20,21]。SPS臨床通常表現(xiàn)為中軸肌和四肢近端肌肉痙攣和僵硬,如累及胸腰椎旁和腹部肌肉可導(dǎo)致轉(zhuǎn)向和彎曲困難,嚴(yán)重的軀干僵硬像“雕像”或“凍結(jié)”式的外觀。肌肉痙攣和僵硬可能被由意外的刺激誘發(fā),包括電話鈴聲或警笛等聲音,突然的觸摸或情緒不安等。某些情況下,意外的刺激可能導(dǎo)致嚴(yán)重和持續(xù)的疼痛痙攣,胸肌僵硬,伴呼吸困難、心動過速和多汗,稱之為“痙攣狀態(tài)”。患者常常存在特定任務(wù)的恐懼癥,包括對行走和跌倒的恐懼,通常伴有嚴(yán)重的焦慮,經(jīng)常被誤診為原發(fā)性焦慮障礙或分離轉(zhuǎn)換障礙等。肌電圖具有特征性改變,即安靜狀態(tài)下成組肌肉可見連續(xù)的肌肉運動單位電活動(CMUA),以中軸肌尤常見。根據(jù)受累部位不同可分為經(jīng)典型和部分型SPS[22]。目前認(rèn)為SPS發(fā)病主要與機體異常免疫介導(dǎo)產(chǎn)生GAD65抗體有關(guān),統(tǒng)計顯示高達(dá)80%的SPS患者存在GAD65抗體[23]。但SPS具體致病機制不詳,有觀點認(rèn)為,GABA能神經(jīng)元突觸傳遞障礙是SPS的核心病理生理學(xué)機制:脊髓中抑制性GABA能神經(jīng)元電活動減少導(dǎo)致脊髓運動神經(jīng)元過度興奮狀態(tài),導(dǎo)致肢體主動肌與拮抗肌同時收縮而產(chǎn)生肌肉僵硬、痙攣表現(xiàn)[16]。GABA能神經(jīng)元主要位于脊髓灰質(zhì)、基底神經(jīng)核、腦干核團、海馬體和小腦,是抑制性中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的一部分,負(fù)責(zé)整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制信號。GAD65在GABA能神經(jīng)元中高度表達(dá)、并負(fù)責(zé)GABA的合成。已合成的GABA在釋放后與突觸后膜GABA受體結(jié)合,引起突觸后神經(jīng)元的超極化、產(chǎn)生抑制信號[24]。GAD抗體對GABA能神經(jīng)元GAD65有抑制作用,并進一步影響GABA的合成與釋放,阻礙突觸后神經(jīng)元抑制性信號的形成,最終引起其支配神經(jīng)功能相對脫抑制狀態(tài)導(dǎo)致發(fā)病[25]。此外,GAD65還在胰腺β細(xì)胞中表達(dá)。研究顯示高達(dá)80%的1型糖尿病患者抗GAD65抗體陽性[26],提示GAD65抗體在1型糖尿病形成過程中可能發(fā)揮重要作用。

一項關(guān)于GAD65抗體SPS前瞻性縱向研究顯示常見的初始癥狀依次為近端腿部肌肉僵硬(33%)、腰骶椎旁肌肉僵硬(28%)和胸腹肌肉僵直(10%),幾乎所有患者均出現(xiàn)與僵硬和痙攣相關(guān)的肌肉疼痛,病程平均4年后約80%患者失去工作能力,同時顯示30%伴橋本氏甲狀腺炎、28%伴1型糖尿病[21]。如疾病過程中存在兩種或以上內(nèi)分泌腺功能障礙性疾病即可診斷APS[13]。APS三型中APSⅡ型最為常見,其診斷必須包括原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(即艾迪生病)、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病三者中的兩種,其中以自身免疫性甲狀腺疾病合并1型糖尿病最為常見(約60%)[6]。本例患者臨床以反復(fù)腰痛、腰腹及雙下肢僵硬伴無力為主要表現(xiàn),查體見雙下肢肌力4級,腰段豎脊肌質(zhì)硬、無壓痛;勞累時癥狀易出現(xiàn)或加重、腹部肌肉可見不自主“收縮樣”運動,予口服安定治療后病情暫時緩解;住院檢查發(fā)現(xiàn)血清及腦脊液GAD65抗體均陽性,甲狀腺相關(guān)抗體(TG-Ab、Tpo-Ab)升高,空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白均升高,肌電圖回示所檢肌肉可見持續(xù)的MUP發(fā)放。患者病情特點符合DALAKAS提出的SPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]:(1)四肢和中軸肌(軀干)肌肉僵直,腹部和胸腰椎旁肌突出;(2)主動肌和拮抗肌持續(xù)共同收縮,臨床和電生理學(xué)證實;(3)由意外的噪音、觸覺刺激或情緒不安引起的陣發(fā)性痙攣;(4)沒有任何其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病可解釋強直和僵硬;(5)通過免疫細(xì)胞化學(xué)、蛋白印跡或放射免疫分析法檢測抗谷氨酸脫羧酶(GAD)65(或amphiphysin)抗體陽性。同時本例患者病程中存在自身免疫性甲狀腺疾病(橋本氏甲狀腺炎)、1型糖尿病,可診斷為APSⅡ型。最后,綜合診斷為抗GAD65抗體SPS、APSⅡ型(橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病)。

研究顯示SPS是一種進展性疾病,如不及時干預(yù)、病情會逐步發(fā)展,最終導(dǎo)致殘疾、甚至致命[21]。目前關(guān)于SPS的治療是多方面的,通常需要藥物(對癥治療和免疫治療)和非藥物干預(yù)相結(jié)合。苯二氮卓類藥物通過增強γ-GABA能神經(jīng)通路、達(dá)到改善肌僵直及痙攣效果,成為SPS對癥治療的基石。其他類似藥物如巴氯芬、替扎尼定、肉毒桿菌毒素等均可用于SPS對癥治療。非藥物干預(yù)也是SPS治療的有效措施,包括選擇性物理治療(如拉伸、步態(tài)訓(xùn)練)、熱療、脊骨指壓操作、針灸、穴位按壓等[27]。如果對癥治療和非藥物干預(yù)效果不佳或無效,則應(yīng)考慮免疫治療。目前關(guān)于免疫治療的干預(yù)最佳時機和最佳藥物選擇尚不清楚。靜脈注射免疫球蛋白是使用最廣泛、被證實有效的措施[5],且高劑量免疫球蛋白似乎比低劑量治療方案提供更強的治療反應(yīng)[28]。對于不能耐受靜脈免疫球蛋白的SPS患者,皮下免疫球蛋白是SPS的另一個潛在的治療措施[29]。對于不能耐受免疫球蛋白者,利妥昔單抗可能是一種有效的替代手段[30]。其他免疫治療手段如血漿置換[22]、自體造血干細(xì)胞移植[31]等可能有助于改善SPS癥狀。臨床實踐顯示糖皮質(zhì)激素治療獲益很小、甚至無效[5]。本例患者服用氯硝西泮后腰疼、腰腹及雙下肢肌肉僵硬癥狀獲得短時間改善,接受免疫球蛋白沖擊治療后上述癥狀獲得進一步改善。

總之,文中報道了1例罕見的抗GAD65抗體SPS及APS-Ⅱ型病例,并進行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),意在提高臨床醫(yī)生對抗GAD65抗體及其相關(guān)疾病的認(rèn)識。然而,在病例資料仍有一些需要完善的地方,如少數(shù)GAD抗體疾病可能伴發(fā)腫瘤、文中患者未完善腫瘤相關(guān)檢查,患者接受免疫等治療時間較短、尚不能長時間觀察病情轉(zhuǎn)歸。