局限期前列腺癌高劑量率近距離治療聯合外照射的效果分析

郭威 孫云川 魯洪嶺 尹曉明 何新穎 張一然 范奎

前列腺癌(prostate cancer,PCa)發病率逐年增高[1]。提高外照射總劑量可使PCa患者生存獲益[2,3],而PCa患者接受高劑量外照射治療后晚期不良反應偏重。相比外照射,高劑量率近距離放療(high-dose rate brachytherapy,HDR-BT)可使放療劑量提升。PCa α/β值較小[接近1.4(0.9～2.2)Gy]且周圍正常組織α/β值為3～10 Gy,應用HDR-BT固有劑量不均性分布特點,實現劑量重建,在保證腫瘤組織治療劑量提升同時降低周圍組織受量[4]。目前,在歐美國家HDR-BT聯合外照射治療局限期PCa技術較為成熟,本科室行HDR-BT聯合外照射治療局限期PCa患者,以期更全面的了解該技術的療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2015年1月至2019年1月收治局限期PCa患者23例,患者治療前均經前列腺穿刺活檢病理證實為PCa,初始診斷為T2b3例,初始診斷為T2c2例,其余18例初始診斷為T3a,均行胸部X線片或CT、腹部和盆腔CT或MRI及全身骨掃描檢查排除轉移病灶。8例患者前列腺體積>60 ml。根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)[5]對PCa的危險程度分級,中危PCa 4例,高危PCa 19例。見表1。

表1 患者一般臨床資料 n=23

1.2 方法

1.2.1 內分泌治療:所有患者在放療期間及治療后根據PCa的危險程度分級即刻給予不同時間的完全性雄激素阻斷治療(中危組6個月,高危組2～3年)。患者均采取持續內分泌治療。

1.2.2 外照射:所有患者外照射前CT定位需排空直腸充盈膀胱,取仰臥位,熱塑膜固定。根據北美放射腫瘤協作組(RTOG)PCa勾畫共識進行前列腺CTV勾畫。采用6 MV X射線適形調強放療技術。放療區域為前列腺及精囊區和盆腔淋巴結區,照射劑量45～50 Gy/25 f,1.8～2.0 Gy/次,5次/周,5周為1個療程。HDR-BT為外照射治療后的輔助增量治療。

1.2.3 HDR-BT:對患者進行骶管麻醉,患者取截石位,使用直腸超聲(美國TERASON T3000)引導經會陰插入中空施源插植針,平均10根插植針,每根針間隔7～10 mm,而2/3的插植針位于腺體外周帶,針尖位于或超過前列腺根部。插植針距尿道≥5 mm,距前列腺精囊>5 mm控制直腸劑量。插植針進針獲得滿意位置后,獲取治療計劃圖像,勾畫靶區和危及器官,劑量排布過程中不斷地根據插植針的實際位置進行實時調整和更新,補償由于器官變形和移動所導致的誤差,保證前列腺所受劑量的適形覆蓋。在放射治療進行之前,整個前列腺需要重新成像,插植針和尿道的位置被TRUS系統捕獲,然后計算出最終的治療方案。采用192Ir放射源進行HDR-BT治療,制定單次劑量6 Gy覆蓋90%腫瘤靶區的放療計劃,共插植3次,每次插植間隔3 d,計算機根據處方劑量自動計算出每個駐留位的駐留時間。腫瘤靶區與危及器官計算劑量體積時均轉換為等效生物劑量,優化放療計劃。計劃制定后實施后裝放射治療,治療結束后屏住呼吸拔出插植針,隨后復查超聲確認有無發生出血等并發癥。結束后予以留院觀察24 h。見圖1。

圖1 PCa;HDR-BT治療過程;A HDR-BT進針過程制定HDR-BT計劃;B DVH參數圖

1.3 隨訪 治療后前3個月每個月進行復查,之后改為每3個月復查1次,2年后每半年復查1次,5年后每1年復查1次。隨訪期間主要監測血清PSA水平。若隨訪期間出現疾病進展,則根據實際情況縮短復查時間,必要時復查胸、腹、盆腔CT或MRI及全身骨掃描等檢查明確是否出現局限性或遠處轉移。生化復發定義為PSA值下降至最低點后又升高>2.0 ng/ml[6]。急性治療相關不良反應評價參照CTCAE v4.0標準,晚期治療相關不良反應采用RTOG標準,放療結束后3個月以上發生的放療相關不良反應被定義為晚期不良反應。

1.4 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件,計數資料采用χ2檢驗,不符合正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示,采用t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況 截止2021年1月,中位隨訪時間35個月(14～56個月),隨訪率100%。

2.2 療效評價

2.2.1 聯合治療后監測血清PSA值,最低值為0～4.20 ng/ml,中位數為0.01 ng/ml,除2例最低血清PSA>2 ng/ml,其余患者最低值均<2 ng/ml。隨訪期間出現生化復發4例,出現遠處轉移2例(治療后22個月及28個月)。死亡2例,死于PCa復發1例,死于心血管意外1例。見表2。

表2 4例生化復發患者一般資料

2.2.2 治療后總體無生化進展生存率(bPFS)為82.6%(19/23),無遠處轉移生存率(DDFS)為91.3%(21/23),總生存率(OS)為91.3%(21/23),疾病特異性生存率(CSS)為95.6%(22/23)。總體3年bPFS、DDFS、OS及CSS分別為85.5%、89.3%、92.9%及92.9%。見圖2。

圖2 總體PCa患者預后生存分析;A 3年bPFS;B 3年DDFS; 3年OS

2.3 隨訪 共18例(78.2%)患者出現不同程度的下尿路刺激癥狀,主要表現為尿急、尿頻、尿痛及輕度急迫性尿失禁,治療后1～4周時最嚴重,此后逐漸緩解,對癥治療后3個月內逐步恢復到治療前水平。治療后1例患者出現輕度放射性直腸炎癥狀,表現為肛門直腸部酸痛,治療后1個月內自行緩解,無直腸瘺和尿瘺等嚴重治療相關不良反應的發生。所有患者無嚴重晚期胃腸及泌尿系統不良反應發生。初治時前列腺體積>60 ml的部分患者直腸及泌尿系統不良反應未見明顯增加(P>0.05)。見表3。

表3 治療相關急性不良反應情況 n=18,例(%)

3 討論

目前,局限期PCa的治療包括主動觀察監測、根治性手術、外照射治療和近距離放射治療。主要根據醫師經驗或患者對不同治療方案所致不良反應的接受程度選擇不同的治療方案。其中PCa近距離放射治療因其創傷小及良好的預后,已成為PCa標準治療方法之一[7]。與外照射相比,其不良反應較少,被患者易于接受[8]。ABS指南推薦對局限期PCa可采用近距離放射治療,其中低危PCa可采取單純近距離放射治療,中危PCa則需要結合患者具體情況決定是否加用外照射和內分泌治療,高危PCa推薦聯合應用近距離放射治療、外照射及內分泌治療[9]。

相比外照射治療,近距離放療可使放療劑量更大提升。20世紀80年代經直腸超聲檢查技術的出現為低劑量率(low-dose rate,LDR)粒子植入[10]和HDR-BT[8]提供了可靠手段。在過去的幾十年中,HDR-BT向著低分割次數和高單次劑量的方向發展[11]。目前技術成熟的醫學中心可在2 h內完成麻醉下植入和治療。

根據ABS指南推薦:前列腺腺體體積>60 ml是PCa近距離治療的相對禁忌,但部分研究提示增大的前列腺也可行近距離治療[12]。本研究所有患者確診PCa后即開始接受內分泌治療,其原因是部分患者前列腺體積>60 ml,短療程內分泌治療(3～6個月)可使前列腺腺體體積縮小27%～50%[13]。而目前歐美國家HDR-BT通常使用14～18根插植針[14],而本研究平均使用10根插植針,可能原因是歐美國家患者前列腺體積較東亞國家患者偏大,且本研究放療期間內分泌治療及外照射使前列腺體積明顯縮小。

對于中高危局限期PCa行HDR-BT聯合外照射及內分泌治療,國外已有不少文獻報道。一項研究顯示,實驗組生化控制率明顯高于對照組,3年生化控制率分別為86%和53%[15]。Yaxley等[16]研究共入組507例中高危局限期PCa患者,中位隨訪10.3年,中危PCa患者10年無生化失敗生存率為87%,而高危患者僅為57%。Vigneault等[17]研究832例局限期PCa患者接受HDR-BT聯合外照射治療,10年無生化失敗生存率為92.5%,當BED為250～260 Gy時,超87%的PCa患者5年PSA<0.2 ng/ml。Martinez等[11]研究提示BED是生存率最重要的影響因素。而Galalae等[18]研究結果更為突出,盡管治療方案BED為423 Gy,但其中高危患者10年無生化失敗生存率僅為65%。分析原因可能是其研究的劑量分布不均造成,后者僅前列腺外周帶接受了處方劑量,而前列腺中央帶的單次劑量<9 Gy,遠低于前列腺優勢病變區域劑量。本結果與相關研究報道的聯合治療結果相比,總體治療效果相當,無生化失敗結果稍偏低可能與本組患者治療前PSA水平偏高及高危患者偏多相關。

HDR-BT聯合外照射治療PCa是可耐受的。治療相關不良反應主要表現為:直腸疼痛,便血,腸炎等(胃腸道系統)和尿路狹窄,尿頻,血尿,尿失禁,尿潴留,尿路梗阻,勃起障礙等(泌尿系統)。目前有關外照射聯合HDR-BT的危及器官限量未達成共識,GEC-ESTRO推薦以EQD2等效劑量作為限制條件(包括外照射):直腸D 2 cm3≤75 Gy,尿道:D 0.1 cm3≤120 Gy,D 10≤120 Gy,D 30≤105 Gy[19]。聯合治療晚期3級泌尿系統不良反應≤5%。盡管有報道顯示尿路狹窄發生率高達30%[16],但大部分發生在尿道球部,該區域對單次高劑量模式極為敏感,在制定治療計劃時盡量避免。而CT引導下多次進針也可導致尿路狹窄高發。手術操作過程中應注意前列腺尖部,嚴格劑量限制,及時糾正插植針位移,可將治療后尿路狹窄發生率降至<5%,將晚期胃腸3級不良反應降低至<3%[16]。目前部分回顧性研究顯示對于大體積(>60 ml)PCa患者,聯合治療不會增加胃腸及泌尿系統不良反應[20],但該結論仍需Ⅲ期臨床研究進一步驗證。一項研究分析了聯合治療中HDR-BT的DVH相關參數,發現出現2～3級泌尿系統急性不良反應患者的尿道V30-V150值明顯高于0～1級患者,其尿道D 10及D 20值也明顯偏高,而插植針數量與急性泌尿系統不良反應嚴重程度無明顯關聯[21]。因此,HDR-BT在制定放療計劃時應盡量壓低尿道劑量,避免嚴重不良反應發生。

綜上所述,局限期PCaHDR-BT聯合外照射安全可行的治療方案,潛在優勢巨大,但尚需擴充研究數據進一步研究。