右美托咪定對(duì)AECOPD序貫通氣患者的膈肌功能及炎性反應(yīng)的影響

龔志翔 歐陽麗芬 王 超 陳力穎 何青云

（江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330006）

呼吸機(jī)治療技術(shù)和抗感染是治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的核心[1]。多項(xiàng)研究表明，有創(chuàng)-無創(chuàng)序貫通氣（以下簡(jiǎn)稱序貫通氣）可顯著提高AECOPD的撤機(jī)成功率[2-3]。但是，針對(duì)序貫通氣策略失敗的原因，尤其是序貫通氣中因“鎮(zhèn)靜不當(dāng)”對(duì)機(jī)體的膈肌功能及炎性反應(yīng)的影響的研究較少。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)DEX不僅能有效鎮(zhèn)靜，抑制交感神經(jīng)活性，還具有一定的抗炎作用[4]。本研究旨探討DEX對(duì)AECOPD序貫通氣患者膈肌功能及炎性反應(yīng)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年2月25日至2022年11月30日在本院ICU病房診治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的AECOPD患者80例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)配對(duì)方法將患者分為A組和B組。A組40例，男24例，女16例，年齡為（75.5±4.93）歲；B組39例（1例因資料不完整而中途退出），男25例，女14例，年齡為（76.2±5.34）歲。兩組患者或患者授權(quán)人簽署知情同意書。兩組患者基本資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2021年3月發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，確診為AECOPD的患者。②患者入科時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治鲈陟o息狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)呼吸空氣條件下，動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）＜60 mm Hg，同時(shí)伴二氧化碳分壓（PaCO2）＞50 mm Hg，符合有創(chuàng)正壓通氣指征。③經(jīng)有創(chuàng)通氣、抗感染等治療后出現(xiàn)肺部感染控制時(shí)間窗（pulmonary infection control window，PIC-W），行無創(chuàng)序貫通氣，具體表現(xiàn)如下。a.影像學(xué)浸潤明顯改善；b.痰液量及黏度明顯下降；c.至少有一種伴隨癥狀：體溫＜37.5 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2～10）×109/L或更低；d.呼吸機(jī)設(shè)置為PSV模式，支持水平為10～12 cm H2O。④患者年齡60～75周歲，患者或家屬了解研究?jī)?nèi)容，自愿加入本試驗(yàn)，并簽訂《知情同意書》同意治療方案。⑤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并通過本研究方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①GOLD分級(jí)1～2級(jí)，無呼吸衰竭患者。②由結(jié)核、真菌、腫瘤、矽肺、過敏等已知因素引起的慢性咳嗽喘息者，或具有特征病理表現(xiàn)的氣流受限疾病，如支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核纖維化病變、肺囊性纖維化、彌漫性泛細(xì)支氣管炎以及閉塞性細(xì)支氣管炎等的患者。③合并心、腎、惡性腫瘤、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。④未簽訂知情同意書者。⑤不愿意提供病史資料或資料不完整的患者。⑥過敏體質(zhì)或?qū)Ρ局委熕幬镞^敏者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組患者均采用序貫通氣、抗炎、化痰及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療方案。A組鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案：咪達(dá)唑侖注射液、注射用鹽酸瑞芬太尼。咪達(dá)唑侖注射液予0.03～0.1 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵注；注射用鹽酸瑞芬太尼予0.5 μg/kg靜脈泵注，10 min后以0.5～1.5 μg/（kg·h）的維持劑量持續(xù)泵入。B組在A組的基礎(chǔ)上，加用鹽酸右美托咪啶注射液，予0.5 μg/kg靜脈泵注，10 min內(nèi)泵注結(jié)束，再以0.2～0.7 μg/（kg·h）的維持劑量持續(xù)泵入。有創(chuàng)通氣階段維持RASS評(píng)分（Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜量表）在-2～0分，CPOT評(píng)分（重癥監(jiān)護(hù)患者疼痛評(píng)估）0～2分；序貫無創(chuàng)通氣階段，維持RASS評(píng)分在-1～1分，CPOT評(píng)分0～2分。咪達(dá)唑侖注射液、注射用瑞芬太尼購自宜昌人福藥業(yè)，鹽酸右美托咪啶注射液購自江蘇恒瑞藥業(yè)。

1.3.2 觀察指標(biāo)及觀察節(jié)點(diǎn) ①一般性指標(biāo)：平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）、臨床肺部感染評(píng)分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、PaO2和氧合指數(shù)（PaO2/FiO2，P/F）。②炎性指標(biāo)：白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。③監(jiān)測(cè)膈肌功能：膈肌移動(dòng)度（diaphragmatic excursion，DE）、膈肌增厚率（diaphragm thickening rate，DTF）。④預(yù)后評(píng)估：拔管再插管例數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率。觀察節(jié)點(diǎn)：T1（有創(chuàng)通氣第1天），T2（有創(chuàng)通氣結(jié)束前1小時(shí)），T3（無創(chuàng)通氣開始第1天），T4（無創(chuàng)通氣結(jié)束后24小時(shí)），T5（脫機(jī)后72小時(shí)）。在觀察點(diǎn)，APACHEⅡ評(píng)分、MAP、HR和CPIS由課題組專人評(píng)估、記錄，取當(dāng)日3次評(píng)估平均值。

1.3.3 儀器和方法 次日清晨抽取橈動(dòng)脈血1 mL和空腹靜脈血4 mL待檢。血?dú)夥治鰞x采用干化學(xué)法（深圳理邦，型號(hào)EDAN i15A），全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法（深圳愛康全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法儀，型號(hào)CLIA-mate）檢測(cè)IL-6、TNF-α，采用干式熒光免疫法（杭州中泰干式熒光免疫分析儀，型號(hào)AFIAS-50）檢測(cè)CRP。

1.3.4 膈肌功能評(píng)估 患者取平臥位，測(cè)量部位以右側(cè)膈肌為主，將超聲探頭置于鎖骨中線與腋前線之間的前胸壁肋間隙，在B型超聲中可見高回聲的胸膜層、無回聲的膈肌層及高回聲的腹膜層，膈肌顯示在肺臟與肝臟之間（右側(cè)），測(cè)量所得胸膜與腹膜之間的距離即為膈肌厚度。選擇M型超聲，將采樣線垂直于膈肌，可以記錄膈肌移動(dòng)度。膈肌增厚率的計(jì)算公式為膈肌增厚率＝[吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度]/呼氣末膈肌厚度×100%。第一次取數(shù)據(jù)后在皮膚表面做定位標(biāo)記，取3次測(cè)定的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較使用t檢驗(yàn)、單因素方差檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較使用卡方（χ2）檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般性指標(biāo) T1～T5時(shí)，同時(shí)間節(jié)點(diǎn)組間比較，兩組的APACHEⅡ評(píng)分、P/F、PaCO2、PaO2和CPIS均無顯著性差異（P＞0.05）；T1時(shí)，兩組的MAP、HR無顯著性差異（P＞0.05），T2～T5時(shí)，同時(shí)間節(jié)點(diǎn)B組的MAP、HR較A組明顯降低（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5時(shí)，同組內(nèi)比較，A組或B組的APACHEⅡ評(píng)分、MAP、HR、P/F、PaCO2、PaO2和CPIS，均有顯著性差異（cP＜0.01）。見表1。

表1 兩組一般性指標(biāo)水平（）

表1 兩組一般性指標(biāo)水平（）

注：同時(shí)間節(jié)點(diǎn)，兩組間比較aP＜0.05，bP＜0.01；不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)，同組內(nèi)比較cP＜0.01。

2.2 炎性相關(guān)指標(biāo) T1時(shí)，兩組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α無顯著性差異（P＞0.05）；T2～T5時(shí)，同時(shí)間節(jié)點(diǎn)組間比較，兩組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均有顯著性差異（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5時(shí)，同組內(nèi)比較，A組或B組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均有顯著性差異（cP＜0.01）。見表2。

表2 兩組炎性介質(zhì)、免疫相關(guān)指標(biāo)水平（）

表2 兩組炎性介質(zhì)、免疫相關(guān)指標(biāo)水平（）

注：同時(shí)間節(jié)點(diǎn)，兩組間比較aP＜0.05或bP＜0.01；同組內(nèi)比較cP＜0.01。

2.3 膈肌功能 T1、T2時(shí)，同時(shí)間節(jié)點(diǎn)組間比較，兩組的膈肌移動(dòng)度和膈肌增厚率無顯著性差異（P＞0.05）；T3～T5時(shí)，兩組的膈肌移動(dòng)度和膈肌增厚率有顯著性差異（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5時(shí)，同組內(nèi)比較，A組或B組的膈肌移動(dòng)度和膈肌增厚率，均有顯著性差異（cP＜0.01）。見表3。

表3 兩組膈肌功能（）

表3 兩組膈肌功能（）

注：同時(shí)間節(jié)點(diǎn)，組間比較a P＜0.05或bP＜0.01；組內(nèi)比較cP＜0.01。

2.4 預(yù)后評(píng)估 治療后，兩組拔管再插管率無顯著性差異（P＞0.05）；B組在機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率少于A組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組拔管再插管率、機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率

3 討論

序貫通氣是AECOPD轉(zhuǎn)危為安的重要通氣策略，把握好肺部感染控制時(shí)間窗，將其作為有創(chuàng)-無創(chuàng)通氣的切換點(diǎn)，可有效維持患者的通氣功能，緩解呼吸肌疲勞，還減少院內(nèi)感染。經(jīng)治療，本研究中兩組的P/F、PaCO2、PaO2等氧合指標(biāo)均明顯改善（P＜0.01），APACHEⅡ評(píng)分和CPIS下降（P＜0.01），說明序貫通氣策略十分奏效。但機(jī)械通氣狀態(tài)下患者機(jī)體仍處于嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，肺部感染控制不佳，咳嗽能力下降，痰液引流不暢，呼吸機(jī)誘導(dǎo)的膈肌損傷（ventilator-induced diaphragmatic damage，VIDD），仍是導(dǎo)致脫機(jī)失敗的主要因素[6-7]。此外，PCT、CRP、白細(xì)胞介素家族、TNF-α等炎性因子介導(dǎo)的局部以及全身炎性反應(yīng)，參與氣道重塑，與AECOPD發(fā)生、發(fā)展有密切相關(guān)[8-9]。

目前多項(xiàng)研究提示DEX可影響相關(guān)炎性因子的表達(dá)，對(duì)肺、膈肌功能等起到保護(hù)作用[10-13]，在前人研究的基礎(chǔ)上，本研究的重點(diǎn)是觀察DEX對(duì)AECOPD患者序貫通氣策略下的膈肌功能及炎性反應(yīng)的影響。本研究結(jié)果顯示，T2～T5時(shí)B組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α較A組明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），說明加用DEX明顯減輕了患者機(jī)體的炎性反應(yīng)的影響，減輕細(xì)胞毒性反應(yīng)。在膈肌功能（膈肌移動(dòng)度、膈肌增厚率）上，T3～T5時(shí)，B組改善程度較A組更優(yōu)（P＜0.05或P＜0.01），且B組的機(jī)械通氣時(shí)間短于A組（P＜0.05），譫妄發(fā)生率明顯低于A組（P＜0.05），提示DEX明顯減輕了序貫通氣對(duì)患者膈肌功能的影響，縮短了機(jī)械通氣時(shí)間，改善了患者預(yù)后。

DEX對(duì)患者肺保護(hù)機(jī)制尚不清楚，一般歸納為3點(diǎn)：①DEX具有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用。DEX阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制炎性反應(yīng)，降低炎性因子白細(xì)胞介素類、TNF-α等的釋放，減輕細(xì)胞凋亡；DEX通過激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，抑制中樞交感神經(jīng)釋放興奮遞質(zhì)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控體內(nèi)免疫系統(tǒng)。研究表明，圍手術(shù)期輸注DEX可抑制腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇的釋放，IL-6、TNF-α和CRP，CD4+/CD8+下降，減輕圍手術(shù)期應(yīng)激和炎性反應(yīng)，保護(hù)手術(shù)患者的免疫功能[14]。②DEX能激活多個(gè)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)肺保護(hù)，如PI3K/AKT通路、蛋白激酶C/血紅素加氧酶-1（PKC-ɑ/HO-1）通路等。研究發(fā)現(xiàn)DEX通過高遷移率族蛋白B1（HMGB1）介導(dǎo)的TLR4/NF-κB和PI3K/Akt/mTOR通路對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用[15]；Liang等[16]研究用無創(chuàng)血管鉗夾住大鼠左肺門建立肺缺血模型，DEX預(yù)先給藥后大鼠肺組織缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1a）、磷酸化蛋白激酶（p-Akt）、第三型硫胱胺酸蛋白酶（Caspase-3）和第九型硫胱胺酸蛋白酶（Caspase-9）的mRNA表達(dá)明顯降低，提示DEX通過激活PI3K/Akt通路減輕大鼠肺缺血-再灌注損傷。DEX可激活PKC-α/HO-1通路調(diào)節(jié)線粒體融合和分裂，從而減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷[17]。③DEX通過激動(dòng)血管平滑肌上α2受體，增強(qiáng)缺氧性肺血管收縮，改善肺氧合能力[18]。目前尚無針對(duì)膈肌功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)的特異性指標(biāo)，床旁超聲評(píng)估膈肌功能是臨床重要工具。測(cè)量吸氣末與呼吸末時(shí)膈肌厚度變化計(jì)算出膈肌增厚率，是反映膈肌收縮效能的可靠指標(biāo)，膈肌增厚率大于30%預(yù)測(cè)機(jī)械通氣患者脫機(jī)成功具有最佳的敏感度與特異度[19-20]。DEX對(duì)膈肌功能保護(hù)的具體機(jī)制尚不明確，推測(cè)它仍是通過減少機(jī)體器官的炎性反應(yīng)，激活保護(hù)細(xì)胞免受損傷的抗凋亡信號(hào)通路來發(fā)揮作用[21]。

當(dāng)然，DEX也存在相關(guān)藥物不良反應(yīng)，對(duì)HR、MAP產(chǎn)生一定的影響，在T2～T5時(shí)，B組較A組HR、MAP明顯下降（P＜0.01），這是因?yàn)镈EX抑制了機(jī)體的交感神經(jīng)，這與類似研究結(jié)果一致[22]。

綜上所述，DEX明顯減輕了AECOPD序貫通氣患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)膈肌功能，減少譫妄發(fā)生，進(jìn)一步縮短機(jī)械通氣時(shí)間，改善患者的預(yù)后，效果良好，值得臨床進(jìn)行推廣。當(dāng)然，本課題設(shè)計(jì)樣本量較小，且缺少DEX對(duì)膈肌功能分子機(jī)制的研究，后期仍需要進(jìn)一步完善。