血清細(xì)胞因子水平與抑郁臨床癥狀相關(guān)性研究

王文文 董繼承 趙 林 常桂花 李玉娟 王麗麗 高 蘭

（1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266000；2 青島市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 青島 266000；3 臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276000）

抑郁障礙是一種由多種因素共同作用引起的常見情感障礙性疾病，典型的臨床表現(xiàn)為心境低落、缺乏愉悅感、精力疲乏等，不但影響個(gè)體生活質(zhì)量，而且為照料者也帶來了極大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國(guó)抑郁癥患病率為4.2%，保守估計(jì)中國(guó)抑郁癥患者目前已超過5 800萬(wàn)人，這其中有大約15%的患者會(huì)用自殺的方式來結(jié)束自己的生命。無(wú)論是抑郁障礙本身還是其造成的不良后果給患者、家庭乃至社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，增加對(duì)抑郁障礙的識(shí)別和研究對(duì)于其防治都有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。國(guó)外一些學(xué)者認(rèn)為抑郁障礙會(huì)涉及免疫系統(tǒng)被激活，炎性反應(yīng)參與到神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)代謝以及相關(guān)分子通路，進(jìn)而影響神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能[1]。國(guó)內(nèi)有研究結(jié)果顯示[2]在多個(gè)腦區(qū)體積減少的灰質(zhì)和完整性降低的白質(zhì)束中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子失調(diào)，這與抑郁障礙患者的情緒、記憶、認(rèn)知等功能受損也有關(guān)。有臨床研究也證實(shí)抑郁障礙患者血清細(xì)胞因子水平明顯升高，且與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3]。為此，本研究擬探討血清細(xì)胞因子（interleukin，IL）IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10在抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)性抑郁障礙患者中的輔助診斷價(jià)值及其與臨床癥狀的相關(guān)性，旨在為早期識(shí)別、臨床治療、疾病轉(zhuǎn)歸等方面提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例組來自2022年7月至11月在山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心醫(yī)院就診的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）抑郁發(fā)作（F32）或復(fù)發(fā)性抑郁障礙（F33）診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡≥18周歲，≤60歲，小學(xué)以上教育水平。③2周內(nèi)未使用過抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)劑，無(wú)飲酒、茶類及咖啡等習(xí)慣。④患者有能力完成量表評(píng)定，能理解并遵守研究要求；患者家人對(duì)研究理解配合程度較高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有可能引起炎性反應(yīng)（如近期有感染、發(fā)熱、外傷等情況者）或影響認(rèn)知功能的疾病（如腦外傷、癲癇、顱內(nèi)腫瘤、嚴(yán)重的帕金森病等病變）。②患有自身免疫疾病患者或近期服用過免疫調(diào)節(jié)劑者。③患有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病及腫瘤患者。④共病精神活性物質(zhì)濫用。⑤在孕期或哺乳期者。⑥存在攻擊風(fēng)險(xiǎn)較高者；對(duì)照組來自健康體檢中心，入組前充分告知所有受試者及其監(jiān)護(hù)人本研究的內(nèi)容，取得理解和配合。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 入組當(dāng)天對(duì)病例組進(jìn)行詢問病史、體格檢查及精神檢查，收集患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、婚姻、受教育程度等一般資料。

1.2.2 量表評(píng)估 對(duì)量表測(cè)量進(jìn)行再培訓(xùn)，由1名高年資精神科主治醫(yī)師進(jìn)行測(cè)量，以期測(cè)量具有規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化。評(píng)估抑郁癥狀嚴(yán)重程度選用漢密爾頓抑郁量表-24項(xiàng)（HAMD-24）評(píng)估臨床癥狀；該量表共包含24項(xiàng)癥狀條目，各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下：0表示無(wú)；1表示輕度；2表示中度；3表示重度；4表示極重度。總分反應(yīng)病情嚴(yán)重程度，得分越高說明抑郁情況越重。

1.2.3 血清細(xì)胞因子測(cè)定 所有研究對(duì)象在入組后空腹抽取肘靜脈3～5 mL，室溫靜置10 min，3 000 r/min，4 ℃，離心10 min處理，分離血清，2～8 ℃冰箱冷藏保存運(yùn)輸。使用安捷倫D3000采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)血清中5種細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)。具體操作根據(jù)試劑說明書進(jìn)行。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行相關(guān)性分析。采用二元邏輯回歸分析進(jìn)行多因素分析。采用ROC曲線分析進(jìn)行診斷預(yù)測(cè)效能分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組性別、年齡、BMI、教育程度、婚姻狀況的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 病例組與對(duì)照組一般資料情況比較

2.2 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較 經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組患者IL-1β組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），病例組患者IL-2、IL-6、IL-8、IL-10高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（）

表2 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（）

2.3 病例組患者血清細(xì)胞因子與HAMD的Pearson相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，抑郁情緒、自殺、入睡困難、工作和興趣、能力減退感、自卑感、總分與IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10均無(wú)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），精神性焦慮與IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10無(wú)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），全身癥狀與IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10無(wú)相關(guān)性關(guān)系（P＞0.05）。精神性焦慮與IL-6呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），全身癥狀與IL-8呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。提示精神性焦慮得分越高，IL-6水平越低；全身癥狀得分越高，IL-8水平越高。見表3。

表3 病例組患者血清細(xì)胞因子與HAMD的Pearson相關(guān)性分析

2.4 血清細(xì)胞因子對(duì)有無(wú)患病的診斷效能預(yù)測(cè) 以有無(wú)患病為狀態(tài)變量（有賦值=1，無(wú)賦值=2），IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10為檢驗(yàn)變量進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-1β對(duì)診斷有無(wú)患病無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值（P＞0.05）。IL-2對(duì)診斷有無(wú)患病的預(yù)測(cè)AUC面積為0.868（0.792，0.944）（P＜0.001），特異度為0.628，敏感度為0.953，約登指數(shù)為0.581，最佳臨界值為0.95；IL-6對(duì)診斷有無(wú)患病的預(yù)測(cè)AUC面積為0.898（0.824，0.972）（P＜0.001），特異度為0.977，敏感度為0.814，約登指數(shù)為0.791，最佳臨界值為3.75；IL-8對(duì)診斷有無(wú)患病的預(yù)測(cè)AUC面積為0.922（0.863，0.982）（P＜0.001），特異度為0.977，敏感度為0.814，約登指數(shù)為0.791，最佳臨界值為13.70；IL-10對(duì)診斷有無(wú)患病的預(yù)測(cè)AUC面積為0.739（0.633，0.844）（P＜0.001），特異度為0.442，敏感度為1.000，約登指數(shù)為0.442，最佳臨界值為0.95。提示當(dāng)IL-2水平≥0.95 pg/mL、IL-6水平≥3.75 pg/mL、IL-8水平≥13.70 pg/mL、IL-10水平≥0.95 pg/mL時(shí)，對(duì)診斷預(yù)測(cè)患病的效能最佳。見表4和圖1。

圖1 血清細(xì)胞因子對(duì)有無(wú)患病的ROC曲線

表4 血清細(xì)胞因子對(duì)有無(wú)患病的診斷效能預(yù)測(cè)

3 討論

目前已有證據(jù)表明，抑郁障礙患者存在炎癥應(yīng)答系統(tǒng)的激活，并且細(xì)胞因子功能失衡可能參與抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展過程[4]。本研究觀察了患有抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙的患者IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10血清濃度與疾病狀態(tài)之間的關(guān)系，并對(duì)不同細(xì)胞因子的預(yù)測(cè)效果做了分析，研究發(fā)現(xiàn)除IL-1β外，其他細(xì)胞因子均對(duì)疾病的診斷具有預(yù)測(cè)效果。

此外，在我們的研究中，針對(duì)IL-8濃度水平的分析顯示，病例組的平均IL-8濃度水平與對(duì)照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。并且IL-8濃度水平可以對(duì)病情有預(yù)測(cè)效果，提示我們由于細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥過程在抑郁癥的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用，因此確定不同抗抑郁藥靶向的特定細(xì)胞因子進(jìn)行個(gè)性化治療在具有重要意義。本研究通過分析IL-8、IL-2、IL-6、IL-10水平，證明其濃度水平會(huì)隨著抑郁的嚴(yán)重程度不同而有差異。Twayej AJ等人的研究還顯示了IL-4的上調(diào)，表明免疫炎性反應(yīng)系統(tǒng)（IRS）和代償性免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)（CIRS）激活[5]。這些結(jié)果表明可能是細(xì)胞因子濃度水平升高導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受到刺激波及IR增加和調(diào)節(jié)。Taraz M等評(píng)估了63例MDD患者和27例健康對(duì)照者IL-1β，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)患者血清IL-1β水平顯著升高（P＜0.05）[6]。他們的研究進(jìn)一步證實(shí)，MDD會(huì)伴隨著免疫系統(tǒng)的激活，IL-10濃度顯著升高。

有報(bào)道顯示，隨著抑郁癥的進(jìn)展，IL-10濃度水平會(huì)有規(guī)律地變化。本研究中發(fā)現(xiàn)的高濃度IL-10表明，它通過抑制炎性反應(yīng)發(fā)揮作用。Momeni M等發(fā)現(xiàn)，接受血液透析治療的重度抑郁癥患者的IL-10濃度水平降低，在舍曲林治療12周后該指標(biāo)則顯著升高[7]。抑郁癥患者的IL-10濃度水平降低可能是誘導(dǎo)炎癥的原因[8]。在Song C等人的一項(xiàng)研究中，與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者的血清IL-10濃度降低，而IL-6則沒有變化[9]。抗抑郁治療與免疫標(biāo)志物水平的變化相關(guān)，在用LPS處理的動(dòng)物模型中，給予5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）后發(fā)現(xiàn)血清TNF-α水平降低和IL-10水平升高[10]。在社會(huì)應(yīng)激模型中，給予三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）減少了體內(nèi)和離體小膠質(zhì)細(xì)胞IL-6 mRNA，降低了TNF-α和IL-1βmRNA水平[11]。在動(dòng)物模型中使用巨噬細(xì)胞的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的免疫抑制影響，其中抗抑郁藥給藥后IL-6水平降低和IL-10水平升高表明這種影響可能是通過抑制NF-κB通路介導(dǎo)的[12-13]。

抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制之一目前仍然可以用神經(jīng)發(fā)生理論來解釋，目前一些研究都提出了重度抑郁癥的某些致病過程（即炎癥）或抗抑郁藥的潛在靶點(diǎn)[14-15]。應(yīng)激事件激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，產(chǎn)生多種神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體、神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)和激素改變。交感神經(jīng)系統(tǒng)和HPA軸釋放化學(xué)介質(zhì)，保護(hù)機(jī)體免受應(yīng)激。越來越多的證據(jù)表明，嚴(yán)重的壓力會(huì)增加患身體和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，壓力是75%以上的身心疾病的共同風(fēng)險(xiǎn)因素，會(huì)增加這些疾病的發(fā)病率和病死率[16]。精神疾病（如抑郁障礙）是最常見的應(yīng)激相關(guān)疾病。抑郁狀態(tài)下，會(huì)引起炎癥標(biāo)志物的上調(diào)，慢性應(yīng)激可能會(huì)提高應(yīng)激感知，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生導(dǎo)致抑郁的促炎信使分子。將應(yīng)激和疾病聯(lián)系起來的傳統(tǒng)機(jī)制集中在HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)的改變主要影響免疫系統(tǒng)，但是將應(yīng)激與應(yīng)激相關(guān)疾病聯(lián)系起來的機(jī)制仍不清楚。免疫失衡，尤其是自然殺傷細(xì)胞活性降低，與抑郁情緒相關(guān)，許多研究表明，如果可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性，有望幫助改善抑郁情緒[17]，這在未來可以作為探索的一個(gè)方向。

以上發(fā)現(xiàn)可以說明，抑郁障礙患者存在明顯的免疫功能異常，這與本研究結(jié)果基本一致。但也有一些細(xì)胞因子的變化在不同的研究中有不同的報(bào)道，其結(jié)果的差異性可能與納入患者的年齡、疾病嚴(yán)重程度、病程、樣本量、既往使用抗抑郁藥物的種類及檢測(cè)試劑不同等因素有關(guān)。另外，這種細(xì)胞因子水平在不同報(bào)道中的不一致表現(xiàn)也反映了抑郁障礙患者的免疫異常可能是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，抑郁障礙患者的炎癥和抗炎反應(yīng)可能處于不平衡狀態(tài)，這種不平衡的炎性反應(yīng)可能在抑郁障礙的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，未來還需要加大樣本量、設(shè)計(jì)隨訪研究來進(jìn)一步觀察細(xì)胞因子的變化及機(jī)制。

本研究的不足之處在于僅為橫斷面觀察性研究，并未進(jìn)行藥物治療前后的隨訪追蹤，不能深入探討治療前后細(xì)胞因子的變化與抑郁癥狀之間的關(guān)系。未來的研究中期望縱向觀察治療前后血清細(xì)胞因子的變化及其與臨床癥狀的關(guān)系，進(jìn)一步闡明免疫炎性反應(yīng)在抑郁障礙這一疾病中的因果關(guān)系及具體機(jī)制。