帕立骨化醇與西那卡塞治療維持性血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進的療效比較

魯旭柯 楊福燕 劉雨辰 武夢夢

繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism, SHPT)是慢性腎臟病(chronic kidney diseases, CKD)患者常見的并發癥,患病率高達70%,可引起鈣磷失衡、骨轉運相關疾病、血管及軟組織的鈣化、心腦血管疾病發生率和病死率升高,嚴重影響了患者的生活質量[1]。因此,SHPT的早期發現、診斷和治療就顯得尤為重要。目前,SHPT的藥物治療主要包括鈣敏感受體激動劑(西那卡塞)、活性維生素D類似物(骨化三醇、帕立骨化醇)等[2]。本研究通過比較帕立骨化醇與西那卡塞治療SHPT的療效和安全性,為維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)伴SHPT患者的治療提供了新的思路和理論依據,現報道如下。

資料與方法

1.研究對象:前瞻性選取2020年9月～2021年9月于新鄉市血液凈化中心(隸屬于新鄉醫學院附屬人民醫院)行MHD伴SHPT的患者50例。采取單盲設計和隨機數字表法將入組患者分為觀察組和對照組,每組各25例。納入標準:①均符合改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)指南中的SHPT診斷標準[3];②規律血液透析6個月以上,600pg/ml<全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)<2000pg/ml;③年齡≥18歲;④每周行高通量血液透析3次,每次4h,透析液鈣濃度為1.5mmol/L;⑤血鈣水平為2.1～2.5mmol/L,血磷水平為0.81～2.45mmol/L,鈣磷乘積<65mg2/dl2;⑥治療前2周停用活性維生素D及其類似物、擬鈣劑等影響iPTH水平的藥物。排除標準:①原發性甲狀旁腺功能亢進及甲狀旁腺超聲提示甲狀旁腺腺瘤患者;②嚴重的心腦血管疾病(如大面積腦梗死、腦出血,嚴重的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死等)患者;③合并嚴重感染、結核、惡性腫瘤、精神及神經疾病等;④消化道嚴重潰瘍、出血患者;⑤對本研究藥物過敏的患者。剔除標準:①治療期間持續iPTH<150pg/ml或較治療前升高,經藥物調整無效者;②嚴重高鈣血癥或低鈣血癥出現癥狀者;③治療期間出現嚴重嘔吐、過敏等不良反應;④用藥期間因患者原因更改治療計劃。本研究經新鄉醫學院附屬人民醫院醫學倫理學委員會批準[倫理學審批號:2020(006)],經患者知情同意并簽署書面知情同意書。

2.研究方法:所有患者均行高通量血液透析,采用尼普洛透析機(NCU-18、日本、尼普洛株式會社生產),威高日機裝血液透析機[DBB-27C、中日合資、威高日機裝(威海)透析機器有限公司],血流量250～300ml/min,透析液流量500ml/min,每次4h,每周3次。同時給予低磷飲食及對癥處理(控制血壓、血糖,糾正貧血等),治療前均采用高頻彩超行甲狀旁腺超聲檢查,藥物劑量調整根據上一次透析前iPTH及血鈣、血磷水平進行調整,iPTH下降幅度根據上一次iPTH水平計算,病情變化時可隨時調整,持續治療6個月。觀察組患者給予帕立骨化醇注射液(國藥準字:H20183043,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,1ml:5微克/支),起始劑量5微克/次,透析結束前半小時經透析管路注射,3次/周。帕立骨化醇用藥調整方案:①減少原劑量的50%:iPTH水平下降幅度>50%或單次iPTH水平<150pg/ml,或血鈣>2.6mmol/L,或鈣磷乘積≥65mg2/dl2;②維持原劑量:不滿足減少劑量或增加劑量的條件;③增加原劑量的50%:iPTH水平下降幅度<30%或iPTH水平≥300 pg/ml,且血鈣≤2.6mmol/L、鈣磷乘積<65mg2/dl2。對照組患者給予鹽酸西那卡塞片[國藥準字J20140122,協和發酵麒麟(中國)制藥有限公司,25mg/片],起始劑量25mg/d,最大劑量75mg/d。西那卡塞用藥調整方案:①減少劑量,每次25mg,調整間隔≥4周:iPTH水平下降幅度>50%或單次iPTH水平<150pg/ml,或血鈣<1.88mmol/L;②維持原劑量:不滿足減少劑量或增加劑量的條件;③增加劑量,每次25mg,調整間隔≥4周:iPTH水平下降幅度<30%,且血鈣>2.1mmol/L。

3.檢測指標:入組患者在透析前留取空腹靜脈血,采用BC-20全自動血細胞形態分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測血紅蛋白(hemoglobin, HGB)(比色法),ZY-1200全自動生化分析儀(上海科華生物工程股份有限公司)檢測血鈣(偶氮胂Ⅲ法)、血磷(紫外直接法)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)(AMP緩沖液法)、血清白蛋白(albumin, ALB)(溴甲酚綠法)及C反應蛋白(C reactive protein,CRP)(免疫比濁法)水平,Cobas e601型全自動電化學發光儀(瑞士羅氏公司)檢測iPTH(自動免疫分析法)水平,通過血鈣、血磷計算鈣磷乘積。

4.臨床療效:根據治療前后患者的血清iPTH水平變化幅度進行藥物療效評估,其中iPTH水平下降超過原基礎水平75%為顯效;iPTH水平下降超過原基礎水平25%～75%為有效;iPTH水平下降未超過原基礎水平25%為無效[4]。總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

結 果

1.兩組患者的基線資料比較:觀察組1例治療期間自行改用西那卡塞,退出研究;對照組1例患者自行停藥,2例因嚴重低鈣血癥導致下肢抽搐,經藥物減量調整無效,共3例退出研究。結果顯示,差異均無統計學意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.兩組患者的臨床療效比較:詳見表2(χ2=8.270,P=0.016)。

表2 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

3.兩組患者治療前后iPTH、ALP水平比較:治療后1、3、6個月,兩組患者的iPTH、ALP水平均較治療前顯著下降,差異有統計學意義(P<0.01);觀察組患者的iPTH水平在治療后3、6個月較對照組下降明顯,ALP水平在治療后1、3、6個月較對照組下降明顯,差異均有統計學意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組患者治療前后iPTH、ALP水平比較

4.兩組患者治療前后血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較:觀察組血磷和鈣磷乘積較治療期間相對平穩,與治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05);血鈣在治療后3、6個月較治療前升高,差異均有統計學意義(P<0.05)。與治療前比較,對照組血鈣在治療后3、6個月顯著下降,差異均有統計學意義(P<0.01);血磷及鈣磷乘積在治療后1、3、6個月明顯下降,差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組血鈣、血磷及鈣磷乘積在治療后1、3、6個月較觀察組下降明顯,差異均有統計學意義(P<0.05,表4)。

表4 兩組患者治療前后血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

5.兩組患者的不良反應發生率比較:治療期間,觀察組患者發生高鈣血癥1例,不良反應發生率為4.17%;對照組患者出現惡心1例,輕度嘔吐1例,低鈣血癥1例,不良反應發生率為13.64%;兩組患者的不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.378,P=0.539)。

結 果

SHPT是慢性腎臟病MHD患者常見的并發癥之一,它所導致的礦物質及骨代謝紊亂是MHD患者死亡的主要危險因素,同時高iPTH水平也增加了患者心、腦血管疾病的發生率,嚴重威脅了MHD患者的生命健康[5, 6]。因此,SHPT患者治療的主要目標是降低iPTH水平、糾正礦物質及骨代謝紊亂[7]。

骨化三醇是較早應用于治療MHD患者SHPT的維生素D受體激動劑,可直接作用于甲狀旁腺、胃腸道及骨骼等處的維生素D受體,有抑制iPTH合成和分泌的作用,但易引起血鈣、血磷升高限制了其臨床應用[8]。帕立骨化醇為近年來新上市的維生素D受體激動劑,作用與骨化三醇相似,本研究結果顯示其可有效降低iPTH、ALP水平,并可保持治療前后血磷水平及鈣磷乘積相對平穩,血鈣在治療6個月后雖較治療前升高,但均未超過2.5mmol/L,與文獻報道相似[9～11]。考慮與帕立骨化醇對胃腸道及骨骼等處的維生素D受體影響較小,減少了飲食中的鈣磷吸收及骨骼中的鈣磷入血有關[12]。本研究中僅1例發生高鈣血癥(血鈣>2.75mmol/L),發生率為4.17%,且經藥物劑量調整后恢復正常,與文獻報道相似[13]。提示合理應用帕立骨化醇能夠穩定血鈣,減少了高鈣血癥以及轉移性鈣化的發生,保證了治療的可持續性[14]。

活性維生素D及其類似物雖應用廣泛,但部分患者可對其產生耐藥性[15]。西那卡塞可通過提高甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體對細胞外鈣離子的敏感度,從而抑制iPTH的合成及分泌,降低血鈣、血磷水平,改善骨代謝[16]。本研究結果顯示,西那卡塞可有效降低患者的iPTH、ALP、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積,避免了高鈣血癥、高磷血癥的發生,降低了血管鈣化的風險,這與Geoffrey等[17]的研究結果一致。有研究發現,西那卡塞易出現低鈣血癥、惡心、嘔吐等不良反應[16]。本研究中對照組患者出現低鈣血癥1例,惡心1例,輕度嘔吐1例,不良反應發生率為13.64%,且有2例因嚴重低鈣血癥出現下肢抽搐而退出,提示長期口服西那卡塞可能增加低鈣血癥、胃腸道反應等不良反應的發生率。因此,對于合并低鈣血癥、消化道疾病的患者,應慎用西那卡塞。

此外,本研究發現,治療6個月后,觀察組患者的有效率高于對照組(P<0.05),并且在降低iPTH、ALP水平方面更突出。帕立骨化醇為透析時經透析管路推注,可規律用藥,生物利用率較高,而西那卡塞為口服藥,受胃腸功能及患者依從性影響較大;且西那卡塞主要與血漿蛋白結合,低蛋白血癥、貧血等均可能導致其利用率降低等[18]。國外的一項回顧性分析(1268例SHPT患者,隨訪12個月)顯示,41.1%的患者在接受西那卡塞治療后iPTH水平仍高于KDIGO指南目標范圍,表現出對西那卡塞的低反應性和不敏感,提示本組療效差的患者可能有一部分人存在對西那卡塞不敏感[19]。

ALP能夠反映破骨細胞活性,SHPT患者常伴有ALP水平升高[13]。本研究結果顯示,兩組患者的ALP水平均隨iPTH水平下降而下降,且觀察組更明顯,提示兩種藥物可能減少MHD患者的骨質破壞,降低骨折的發生率[11, 20]。另外,長期的高血磷、高血鈣不僅是患者疾病進展的獨立危險因素,也會增加患者心血管病死率和全因病死率[21]。治療期間,對照組的血鈣、血磷水平及鈣磷乘積顯著低于觀察組,提示西那卡塞降低血鈣、血磷的作用優于帕立骨化醇。盡管帕立骨化醇對腸道和骨骼的影響僅為骨化三醇的1/10,但仍有發生高血鈣、高血磷的風險[12]。因此,對于高血鈣、高血磷的SHPT患者仍不建議使用帕立骨化醇。

本研究尚有以下局限性:①單中心研究;②樣本量偏小,抽樣誤差大,需繼續擴大樣本量予以驗證;③研究時間較短,無法觀察患者長期獲益情況。

綜上所述,帕立骨化醇、西那卡塞均能夠有效降低MHD伴SHPT患者的iPTH、ALP水平,且帕立骨化醇療效優于西那卡塞,但西那卡塞在降低血清鈣、磷及鈣磷乘積方面優于帕立骨化醇。