術前FIB聯合PLR評分對胃癌根治術后患者的預后價值

蔣文婷 關 萌 劉蘇雅 任 瑩 高 超

在全球范圍內,胃癌是第五大最常見的癌癥,也是第四大癌癥死亡相關原因,2020年新增病例超過100萬,約有76.9萬人死亡,幾乎每年有一半新發病例和死亡病例在中國[1]。盡管根治性手術結合多模式治療作為胃癌的主要治療方式,但胃癌患者的預后仍然很差,總體5年生存率約為20%[2,3]。因此,發現新的危險因素有利于更好地篩選高危患者,制定個體化治療方案來改善患者預后。研究證明術前纖維蛋白原聯合血小板與淋巴細胞比值(fibrinogen and platelet to lymphocyte ratio, F-PLR)評分系統與尿路上皮癌、膀胱癌、肺癌等不良預后顯著相關[4～8]。然而,F-PLR評分在胃癌中的預后作用尚不清楚。因此,本研究旨在探討術前F-PLR評分在評估胃癌根治術后患者預后的應用價值。

資料與方法

1.臨床資料:回顧性分析2015年1月～2016年12月在徐州醫科大學附屬醫院行根治性切除術的胃癌患者155例,患者年齡21～86歲,中位年齡為61歲,其中男性108例,女性47例。納入標準:①術前經胃鏡病理確診為腺癌,且行胃癌根治術的患者;②術前未接受新輔助放療和化療的患者;③影像學評估未發生遠處轉移,且未合并其他腫瘤。排除標準:①合并血液病或者炎性疾病;②術前接受抗凝的患者;③隨訪資料不完整,或者失訪。其中TNM分期標準依據美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)TNM分期手冊第8版。本研究獲得徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:XYFY2021-KL194),所有參與者均簽署相關知情同意書。

2.數據收集:收集行胃癌根治術患者的一般資料與臨床特征資料(淋巴結轉移、神經脈管浸潤、分期)以及術前1周的纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板及其淋巴細胞計數,相關指標通過徐醫附院檢驗科的儀器檢測:凝血功能檢測儀器為日本希森美康公司CS-5100, 試劑則采用配套試劑;血常規檢測為徐醫附院檢驗科日本希森美康公司XN-1000及其配套試劑。

3.隨訪:隨訪時間截至2022年4月。隨訪方式主要采用電話和門診隨訪,術后第1年,每3個月隨訪1次,第2～3年,每6個月隨訪1次,第3年以后,每年隨訪1次。總生存期(overall survival, OS)為手術當天至隨訪終止或者死亡的時間,無病生存期(disease free survival, DFS)為手術切除當天至腫瘤局部復發或轉移,或者任何原因導致死亡的時間。

4.統計學方法:應用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行統計分析以及GraphPad Prism 8.0繪圖。計數資料以例數(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗,應用受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線確定FIB和PLR的截斷值,應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,并用對數秩檢驗(Log-rank檢驗)評估組間生存曲線差異性是否有意義,COX比例風險模型進行單因素和多因素分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.FIB和PLR最佳截斷值以及分組:以胃癌根治術患者的DFS為終點事件,根據FIB和PLR值繪制ROC曲線(圖1),結果提示,FIB的曲線下面積、敏感度、特異性和最佳截斷值分別為0.691、74.2%、60.3%和3.479;PLR的曲線下面積、敏感度、特異性和最佳截斷值分別為0.730、70.1%、63.8%和128.474。F-PLR評分分組標準為:0分組30例(FIB<3.479且PLR<128.474),1分組64例(FIB≥3.479或PLR≥128.474),2分組61例(FIB≥3.479且PLR≥128.474)。

圖1 術前FIB和PLR與DFS的ROC曲線

2.F-PLR評分與胃癌根治術患者臨床病理特征的相關性:F-PLR評分與胃癌根治術患者的性別、腫瘤直徑、淋巴結是否轉移、有無脈管侵犯和TNM分期差異均有統計學意義(P均<0.05),在年齡、分化程度、浸潤深度和神經浸潤比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 F-PLR評分與胃癌根治術患者臨床病理特征的關系[n(%)]

3.F-PLR評分對胃癌根治術后患者DFS和OS的影響:單因素分析結果顯示,分化程度、浸潤深度、淋巴結是否轉移、神經浸潤、脈管侵犯、TNM分期以及F-PLR評分與胃癌患者的DFS和OS呈顯著相關性(P<0.05),年齡、性別和腫瘤直徑與胃癌患者的DFS和OS無相關性(P>0.05),詳見表2。將分化程度、浸潤深度、淋巴結是否轉移、神經浸潤、脈管侵犯、TNM分期以及F-PLR評分納入多因素分析結果顯示,TNM分期、脈管侵犯以及F-PLR評分是影響胃癌患者DFS和OS的獨立危險因素(P<0.05),詳見表3～表4。

表2 影響胃癌根治術患者DFS和OS的單因素分析

表3 影響胃癌根治術患者DFS的多因素分析

表4 影響胃癌根治術患者OS的多因素分析

4.F-PLR評分與胃癌根治術患者的生存分析:Kaplan-Meier法分析結果顯示,F-PLR評分為0分組的生存率明顯高于1分組和2分組,5年DFS分別為80%、42.2%和24.6%(P<0.05);5年OS分別為83.3%、60.9%和37.7%(P<0.05),詳見圖2。

圖2 術前不同分組與DFS和OS的生存曲線A.術前不同F-PLR分組的無病生存期生存曲線;B.術前不同F-PLR分組的總生存期生存曲線

結 果

目前在臨床上對于根治術后的胃癌患者,主要是依靠傳統公認的腫瘤學標志物、影像學檢查來評估胃癌的復發、轉移和預后。但是由于敏感度和特異性有限,且腫瘤存在異質性,其應用在一定程度上受到限制[9]。因此,發現能夠預測胃癌根治術后患者的腫瘤標志物,篩選獲益人群顯得尤為重要。本研究通過納入155例胃癌根治術后患者,探討F-PLR評分對其預后作用。本研究結果表明,F-PLR評分為0分組的5年PFS以及OS明顯高于1分組和2分組,差異均有統計學意義(P均<0.05),提示高F-PLR評分的患者更容易復發且生存時間更短。多因素COX回歸分析證實,除了其他公認的因素外,術前F-PLR評分為胃癌根治術后患者PFS的獨立因素,F-PLR評分2分組為胃癌根治術后患者OS的獨立因素。

全身炎性反應和凝血系統的改變已被公認為與胃癌進展和預后顯著相關[10]。既往已有許多研究惡性腫瘤預后與炎性指標的相關性。例如中性粒細胞、單核細胞、血小板、淋巴細胞以及它們的比值。與胃癌相關的研究表明,中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值是其預后標志物[2, 11]。在腫瘤細胞的遷徙過程中,血小板可釋放血管內皮生長因子、血小板衍生因子等增加血管生成來促進腫瘤生長;此外,血小板還可釋放IL-8、CXCL1等促炎性細胞因子,招募并活化白細胞,從而引發炎性反應[12]。另一方面,淋巴細胞在免疫監視中發揮重要作用,高血小板會導致相對淋巴細胞計數減少,腫瘤患者可能產生免疫逃逸現象,促進腫瘤的發生與發展[13]。PLR作為一種包含兩種血液學因素的炎癥標志物,在結直腸癌、肝細胞癌和非小細胞肺癌等惡性腫瘤中的不良預后已被論證[14]。

除了炎性指標外,凝血功能亦與惡性腫瘤的預后相關。研究表明,腫瘤患者通常處于高凝狀態,血小板、FIB作為凝血級聯反應的重要成分,往往高于非腫瘤患者,從而影響腫瘤患者預后[15]。Zheng等[16]研究發現,FIB可增強腫瘤細胞與血小板的黏附,而腫瘤細胞表面致密的纖維蛋白原取決于血小板形成的凝血酶。以上兩者相互促進,保護腫瘤細胞免受自然殺傷細胞攻擊。其次FIB可與其他黏附糖蛋白一起沉積到細胞外基質作為支架,促進血管內皮生長因子等與腫瘤細胞結合,促進血管生成從而導致腫瘤進展和轉移[17,18]。

基于炎癥、凝血、免疫及腫瘤之間的關系,一些研究將FIB和PLR聯合用于評估癌癥患者預后。Huang等[4]回顧性研究F-PLR評分在481例接受根治性腎輸尿管切除術的局限性尿路上皮癌患者中的預后價值,研究顯示,F-PLR評分為患者特異性生存率(P<0.001)和總生存率(P<0.001)的獨立危險因素。F-PLR評分為0、1和2分的患者5年特異性生存率分別為82.8%、52.0%和20.0%;5年總生存率分別為76.2%、44.5%和20.0%,結果提示較高F-PLR評分生存時間更短。鄧建忠等[8]研究F-PLR評分在結直腸癌患者中的預后價值,證實F-PLR評分、TNM分期、淋巴結轉移是結直腸癌患者預后的獨立危險因素。除此之外,在膀胱癌、肺癌、肝癌等實體瘤中也有報道,F-PLR評分越高預后越差[5～7]。這也與本研究結果一致。此外,本研究還發現,F-PLR評分為2分的胃癌患者,不良臨床病理特征(較大的腫瘤直徑、淋巴結轉移、脈管侵犯和TNM分期)均占較高比例(P均<0.05),這也解釋了為什么F-PLR評分0分組的5年PFS以及OS明顯高于1分組和2分組。

綜上所述,F-PLR評分可能是影響胃癌根治術患者預后的獨立危險因素,作為TNM分期、腫瘤標志物的有效補充,F-PLR評分可以有效評估其預后。但本研究也存在一定的不足,由于是單中心回顧性研究,存在選擇偏倚,且樣本量有限,仍需開展多中心、大樣本量和前瞻性的研究予以進一步證實。