不同程度的慢性病毒相關肝病患者肝移植術中丙泊酚?瑞芬太尼聯合七氟醚麻醉的用量分析

劉婷婷，陳靜，解東明，鄧友明

慢性肝病的嚴重程度已被研究證實會顯著影響患者的預后［1-2］。此外，嚴重肝功能不全的患者在手術過程中會出現過度麻醉現象，因為由肝臟代謝的麻醉劑可能會積聚于患者體內［3］。丙泊酚是一種由肝臟代謝的短效靜脈麻醉劑，已被臨床廣泛使用和評估［4-6］。然而，在肝硬化藥代動力學和藥效學中，特別是在肝硬化功能障礙方面，尚未有更多的研究報道［7-8］。因此，值得進一步研究肝病嚴重程度對丙泊酚需求的影響。原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是終末期肝病（end?stage liver disease，ESLD）患者唯一有效的治療方法。接受OLT 的患者需要實行全身麻醉，通常使用揮發性麻醉劑七氟醚維持。臨床數據表明，與肝功能正常的患者相比較，肝硬化患者維持相同水平的神經監測引導所需的七氟醚濃度較低［9-10］。七氟醚的最低肺泡有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）在健康成人中廣泛表征，數值為1.7%～2.1%，但尚未在接受OLT 的ESLD 患者中進行評估。因此，本研究調查慢性病毒相關肝病的嚴重程度對丙泊酚?瑞芬太尼聯合七氟醚麻醉期間麻醉藥物需用量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 臨床招募2019 年5 月至2021 年11 月在東部戰區總醫院秦淮醫療區（原解放軍第八一醫院）因慢性乙型肝炎病毒感染而計劃進行肝移植的100 例患者作為研究對象，年齡31～56 歲，美國麻醉醫師協會（ASA）分級標準為Ⅱ或Ⅲ級。其中男性患者74 例，女性患者26 例。根據Child?Tur?cotte?Pugh（CTP）分類評估，將患者分為輕度組（n=28）、中度組（n=39）和重度組（n=33）。所有患者及家屬均知曉本研究目的，并在手術前簽署知情同意書。本研究獲得醫院審查委員會批準。各組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 100 例不同程度的慢性病毒相關肝病患者一般資料比較

納入標準：接受肝移植的成年人（≥18 歲）；腎功能基本正常；無麻醉及手術禁忌證；提供書面知情同意書。排除標準：年齡超過65 歲；對丙泊酚、瑞芬太尼和七氟醚過敏者；嚴重心腦血管疾病及肺腎功能不全者；長期服用抗癲癇、鎮靜藥及止痛藥史者；嚴重酗酒和吸煙者；肝昏迷和嚴重高血壓者；凝血功能異常者。

1.2 方法 （1）手術麻醉。使用丙泊酚（血漿效應部位平衡速率常數Ke0 為1.211/min 的Marsh 藥代動力學模型）和瑞芬太尼（Ke0 為0.516/min 的Minto 藥代動力學模型）誘導麻醉，由微機控制泵（非常方舟科技有限公司，中國廣西）輔助注射給藥，并將輸液信息以1 min 的間隔同步傳輸到個人計算機中。患者在麻醉誘導前未接受任何鎮靜或鎮痛用藥。采用丙泊酚?瑞芬太尼全靜脈麻醉技術維持麻醉。插管后，瑞芬太尼目標濃度保持恒定，并在整個研究期間連續輸注0.1 mg/（kg·h）的順式阿曲庫銨作為肌肉松弛劑。在麻醉期間，監測所有患者的連續心電圖、脈搏血氧飽和度、二氧化碳圖、動脈血壓和膀胱溫度。為了評估催眠深度，使用腦電雙譜指數（bispectral index，BIS；A-2000 型；馬薩諸塞州諾伍德）進行神經監測。在研究期間，BIS 值（顯示在BIS 監視器屏幕上的1 min 平均記錄）保持在40～60 范圍內，為每位患者維持相似的催眠深度。當BIS 不在40～60 范圍時，首先檢查由高肌電圖活動和較差的信號質量引起的偽影。使用加溫裝置（拜爾胡格；亞利桑）維持患者正常體溫（36.0～37.0 ℃）。為了監測神經肌肉麻痹情況，在注射順式阿曲庫銨之前直接以單次抽搐模式啟動加速肌描技術（愛爾蘭都柏林奧加農）。校準后，以1 Hz 的頻率傳送電脈沖。誘發抽搐的沖動與肌肉松弛前的沖動比例給出了神經肌肉阻滯的粗略指示。當單次抽搐測量顯示為0 時進行氣管插管。氣管插管后立即設置呼吸機參數以維持正常的碳酸血癥（Etco2，35～40 mm Hg，1 mmHg=0.133 kPa），即潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸頻率為10～20 次/min，新鮮氣體流量為5 L/min（50%氧氣）。同時，開始吸入七氟醚并將其設定為所需的呼氣末濃度以維持麻醉。每組第一例患者的七氟醚呼氣末濃度為1.8%。如果第一例患者響應皮膚切口而移動，則每組后續患者的七氟醚呼氣末濃度增加0.2%。相反，如果第一例患者沒有對皮膚切口做出反應，那么下一例患者的七氟醚呼氣末濃度降低0.2%。根據之前的研究，七氟醚的恒定呼氣末濃度至少保持15 min。使用標準麻醉呼吸機測量七氟醚的呼氣末濃度。本研究通過在皮膚切開后1 min 給予芬太尼和羅庫溴銨來終止。（2）MAC 的測定。在皮膚切開之前，使用加速肌電圖來排除殘留的藥理麻痹。通過觀察患者對初始手術皮膚切口的運動反應來確定七氟醚的MAC。對皮膚切口的運動反應被分類為“有反應”或“無反應”。當皮膚切口后1 min 內發生頭部或至少一個肢體的明顯、有目的的運動時，該反應被確定為“反應”。本研究中咳嗽、屈曲和緊張沒有被記錄為“反應”。

1.3 統計學處理 采用SPSS 統計軟件分析所得數據，計量資料和計數資料分別以±s和百分比（%）表示，并進行分布正態性和同質性檢驗。使用參數和非參數統計檢驗比較3 組數據。使用單向方差分析和事后Student?Newman?Keuls 檢驗分析誘導前（BIS?基線）和插管（BIS?插管）時的BIS 值。多重檢驗使用Bonferroni 校正的Wallis 檢驗。使用重復測量方差分析比較丙泊酚和七氟醚目標濃度。使用Fisher 精確檢驗分析頻率數據。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間丙泊酚需求量比較 3 組患者誘導濃度、插管前濃度、切口前濃度比較差異有統計學意義（P<0.05）。其中輕度組患者誘導濃度高于重度組（t=10.123，P<0.001），插管前濃度、切口前濃度比較：輕度組>中度組>重度組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。2.2 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 比較 輕度組、中度組和重度組患者的基線BIS 值、拔管前BIS 值和手術期間平均BIS 值比較差異無統計學意義（P>0.05）；輕度組、中度組和重度組患者插管前BIS 值低于基線BIS 值（t=23.637、31.910、32.778，P<0.001），其中手術期間的平均BIS 值最低（與基線BIS 值比較：t=40.797、39.573、41.977，P均<0.001，與插管前BIS 值比較，t=4.936、4.584、5.523，P<0.001）。見表3。

表2 輕度組、中度組和重度組麻醉期間丙泊酚需求量比較（μg/ml，± s）

表2 輕度組、中度組和重度組麻醉期間丙泊酚需求量比較（μg/ml，± s）

組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數28 39 33誘導濃度2.94 ± 0.36 2.86 ± 0.32 2.11 ± 0.28 13.204 0.024插管前濃度3.25 ± 0.30 2.91 ± 0.28 2.24 ± 0.30 11.634 0.013切口前濃度3.03 ± 0.31 2.72 ± 0.29 2.22 ± 0.30 10.456 0.018

表3 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 值比較（± s）

表3 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 值比較（± s）

注：與基線BIS 值比較aP<0.05，bP<0.05。BIS 為腦電雙頻指數

組別輕度組中度組重度組F 值P 值平均BIS 46.25 ± 4.29b 47.36 ± 5.43b 48.51 ± 4.64b 10.447 0.419例數28 39 33基線BIS 值92.43 ± 4.18 95.62 ± 5.34 94.39 ± 4.23 9.368 0.103插管前BIS 值54.27 ± 7.45a 53.46 ± 6.29a 55.34 ± 5.38a 11.816 0.226

2.3 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC 比較 通過觀察患者對初始手術皮膚切口的運動反應來確定七氟醚的MAC，結果顯示重度組患者MAC 低于中度組和輕度組（P<0.05）。見表4。

表4 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC比較（%，± s）

表4 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC比較（%，± s）

注：MAC 為最低肺泡有效濃度

MAC 1.63 ± 0.10 1.65 ± 0.08 1.30 ± 0.04 11.254 0.005組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數28 39 33

2.4 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚的呼氣末濃度比較 各組患者使用七氟醚后大約12 min達到穩定的七氟醚呼氣末濃度，在皮膚切開前，重度組患者的七氟醚呼氣末濃度穩定保持18 min，輕度組和中度組保持24 min，重度組患者對七氟醚揮發性麻醉劑的需求量低于中度組和輕度組（P<0.05）。見表5。

表5 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚呼氣末濃度比較（%，± s）

表5 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚呼氣末濃度比較（%，± s）

組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數28 39 33 0 min 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 11.335 0.525 6 min 1.04 ± 0.03 1.05 ± 0.02 1.05 ± 0.03 9.204 0.368 12 min 1.72 ± 0.15 1.58 ± 0.14 1.26 ± 0.13 13.268 0.014 18 min 1.86 ± 0.20 1.64 ± 0.15 1.49 ± 0.13 9.736 0.008 24 min 1.82 ± 0.16 1.79 ± 0.13 1.44 ± 0.08 13.229 0.012 36 min 1.79 ± 0.15 1.77 ± 0.14 1.38 ± 0.09 10.542 0.017 48 min 1.78 ± 0.14 1.78 ± 0.15 1.39 ± 0.10 12.416 0.006

2.5 輕度組、中度組和重度組患者血流動力學監測比較 切口后1 min 監測記錄各組患者的心率和平均動脈壓。各組患者心率和平均動脈壓比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 輕度組、中度組和重度組患者血流動力學監測比較（± s）

表6 輕度組、中度組和重度組患者血流動力學監測比較（± s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別輕度組中度組重度組F 值P 值平均動脈壓（mmHg）88.25 ± 6.45 90.61 ± 5.42 85.32 ± 6.27 13.204 0.265例數28 39 33心率（次/min）81.41 ± 8.52 79.52 ± 5.28 82.37 ± 9.46 10.324 0.317

2.6 誘導患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析 對影響誘導麻醉用藥濃度降低可能性的多因素變量分析顯示，肝功能不全程度是影響丙泊酚和七氟醚濃度降低的危險因素（P<0.05）。見表7。

表7 誘導患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析（± s）

表7 誘導患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析（± s）

注：ASA 為美國麻醉醫師協會分級，HBeAg 為乙型肝炎E 抗原，Child?Turcotte?Pugh 為肝功能分級評估標準

P 值0.528 0.442 0.275 0.106 0.003自變量年齡性別ASA 分級HBeAg 陽性Child?Turcotte?Pugh B 值0.553 0.168 1.496 1.378 0.219 OR 值1.125 2.314 1.507 3.419 2.446 95%CI 1.106～1.743 1.526～2.658 1.227～2.538 1.026～2.368 1.347～2.529

3 討論

本研究發現，丙泊酚?瑞芬太尼聯合七氟醚全身靜脈麻醉下，當麻醉深度維持在足夠和相似的水平時，丙泊酚和七氟醚的需求量會隨著肝功能障礙嚴重程度的增加而減少。

既往研究表明，上消化道內鏡檢查期間使用丙泊酚鎮靜不會導致亞臨床肝性腦病患者出現急性惡化［11-13］。然而，肝硬化患者肝功能儲備非常有限，對血流動力學變化和手術應激的耐受性較差［14-15］。因此，肝硬化患者應謹慎使用麻醉劑，盡量減少藥物的不良反應，穩定血流動力學水平。臨床研究證明，肝功能越差，達到45～55 的BIS 預設目標值所需的七氟醚呼氣末濃度越低。盡管丙泊酚在臨床麻醉實踐中被用作主要的催眠藥，但其在肝硬化患者尤其是失代償期肝硬化患者中的藥理學特征仍不明確。據報道，在10 名無并發癥的肝硬化患者中檢測丙泊酚的藥代動力學參數，結果顯示，與肝功能正常者相比，肝硬化患者丙泊酚的藥代動力學參數無明顯變化；然而，肝硬化患者的意識恢復延遲［16-17］。上述報道在肝硬化和健康患者中使用了相同的丙泊酚輸注方案，結果顯示肝硬化患者丙泊酚的平均劑量［（7.0 mg/（kg·h）］僅略高于肝功能正常的患者［6.5 mg/（kg·h）］。

本研究結果顯示，3 組患者誘導濃度、插管前濃度、切口前濃度有顯著差異，總體表現為輕度組>中度組>重度組的趨勢，提示疾病程度越重，丙泊酚需求量越低。相關研究證明，終末期肝病大鼠輸注丙泊酚后麻醉恢復蘇醒的時間顯著延長，而肝功能最嚴重的患者對丙泊酚的需求量最低，與本研究結論相符。根據臨床經驗，在輕度和中度肝硬化患者的麻醉誘導時應使用相似的丙泊酚效應部位濃度，但在重度肝硬化患者中則應使用較低的效應部位濃度［18-20］。比較不同程度肝功能不全的患者對丙泊酚的需求時，催眠深度必須保持在相似的水平。BIS監測在這方面效果較好，已被認可為一種方便和多功能的監測工具，可據此提供催眠劑以減少藥物消耗。因此，患者可以更快地恢復意識。在本研究中，3 組間比較BIS 未見顯著差異，插管前的BIS 值組間相似，并且維持在相對恒定的水平。既往研究［21］表明，在重度慢性肝病患者中，瑞芬太尼的代謝沒有變化。此外，瑞芬太尼已被證明可減弱喉鏡檢查和經口氣管插管的血流動力學反應，但必須考慮到心動過緩和低血壓的發生。此外，當與高目標濃度的丙泊酚合用時，可能會出現嚴重的低血壓。在這項研究中，臨床上幾乎沒有顯著的低血壓和心率異常跡象，本研究也提示心率和平均動脈壓未見明顯差異，提示不同CTP 分級患者使用丙泊酚?瑞芬太尼聯合七氟醚麻醉后在血流動力學上并無明顯變化。

本研究中，通過評估丙泊酚麻醉后對初始皮膚切口的運動反應來評估七氟醚在接受肝移植患者中的效力，結果顯示重度組患者七氟醚的MAC 為1.30%，輕度組和中度組患者的七氟醚MAC 為1.60% 左右。肝病患者對異氟醚和地氟醚等揮發性麻醉劑的需求減少。BIS 指示鎮靜深度，并與催眠狀態和麻醉藥物濃度相關，可監測大腦活動，但不能反映皮層下的活動結構。相比之下，MAC 可預測在使用揮發性麻醉劑麻醉期間初始皮膚切口后的運動反應。本研究結果證實，七氟醚的呼氣末濃度達到恒定的BIS 45～55 時，在接受類似肝臟手術的患者中存在顯著差異。與輕度和中度組患者比較，重度組用于麻醉誘導的七氟醚呼氣末濃度降低。結果表明肝功能越差，達到預設的BIS 目標所需的七氟醚呼氣末濃度越低。在臨床上可以解釋為“終末期肝病患者需要的七氟醚呼氣末濃度最低”。吸入劑的呼氣末濃度是MAC 概念的重要組成部分，被廣泛用作麻醉劑效力或吸入劑濃度的指標。在多變量分析中，肝功能的分組是唯一影響丙泊酚和七氟醚麻醉誘導需求量重要的因素。目前臨床上一般是臨床醫師依據自身經驗以及患者病情來評估慢性病毒相關肝硬化治療中丙泊酚藥物用量。盡管如此，丙泊酚在肝硬化患者中的藥代動力學和藥效學，特別是在嚴重肝功能不全的患者中，仍值得進一步研究。

綜上所述，肝功能不全最嚴重患者需要使用最低濃度的丙泊酚和七氟醚。