奧拉帕利治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的療效及安全性分析

王成宇 符博 周玉賀 賈占奎 楊錦建

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 鄭州 450052

前列腺癌(PC)是男性最常見的實(shí)體惡性腫瘤之一,隨著人口老齡化的加劇,PC的發(fā)病率也逐年上升,其預(yù)后因種族、年齡、進(jìn)展階段和遺傳背景有很大差異[1-2]。雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn),雖初期多能控制疾病進(jìn)展,但絕大多數(shù)可進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PC (metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[3],常規(guī)內(nèi)分泌治療的效果并不理想,生活質(zhì)量低且預(yù)后較差[4]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing,NGS)在臨床診療中的廣泛應(yīng)用,PC已進(jìn)入靶向、精準(zhǔn)及個(gè)體化治療時(shí)代。二磷酸核糖聚合酶抑制劑[inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase,PARPi]是新型的靶向藥物,其基于合成致死效應(yīng),能使同源重組修復(fù)(homologous recombination repair, HRR)相關(guān)基因突變的mCRPC患者受益[5]。奧拉帕利是首個(gè)用于治療HRR功能缺陷的mCRPC的PARPi[6]。美國(guó)藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2020年批準(zhǔn)奧拉帕利可以用于經(jīng)雄激素受體(AR)拮抗劑治療后進(jìn)展以及HRR相關(guān)基因突變的mCRPC[7]。國(guó)際上已有多個(gè)Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[7-9]證實(shí)了奧拉帕利在mCRPC患者中具有抗腫瘤活性,并在提升前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)應(yīng)答率和延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free-survival,PFS)方面取得了重大進(jìn)展。本研究對(duì)比分析在不同用藥方式和HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)不同的mCRPC患者中使用奧拉帕利的療效及安全性,以期為進(jìn)一步探索基因檢測(cè)和早期聯(lián)合治療的必要性。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2022-01—2022-11在我院使用奧拉帕利單藥或奧拉帕利聯(lián)合新型AR拮抗劑治療先前已接受多西他賽或其他新型AR拮抗劑一線治療后進(jìn)展的mCRPC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均經(jīng)病理檢查確診為PC。已接受多西他賽或某種新型AR拮抗劑治療且耐藥。(2)使用奧拉帕利時(shí)符合mCRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)。使用時(shí)間>2個(gè)月。(3)未合并其他腫瘤,臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)奧拉帕利過(guò)敏。(2)擅自停藥或院外購(gòu)藥。(3)一般狀況差,或患有其他嚴(yán)重疾病,預(yù)期壽命<6個(gè)月。依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共篩選出52例患者。記錄患者的年齡、PSA值、首次用藥時(shí)間、睪酮水平、盆腔影像學(xué)檢查結(jié)果(增強(qiáng)MRI、PET-CT、骨掃描)、穿刺病理Gleason評(píng)分、腫瘤分期、既往治療史、實(shí)驗(yàn)室資料(血、生化常規(guī)等)、ECGO評(píng)分、合并其他基礎(chǔ)疾病情況,以及HRR相關(guān)基因檢測(cè)的突變結(jié)果等。

1.2分組及治療方法52例mCRPC患者的ADT治療貫穿始終。根據(jù)不同治療方案分為2組。(1)單藥治療組(17例):奧拉帕利口服,300 mg,2次/d。(2)聯(lián)合治療組(35例):奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑治療。若患者已對(duì)某種新型AR拮抗劑耐藥,則聯(lián)合另一新型AR拮抗劑的序貫治療。根據(jù)不同的新型AR拮抗劑分為3個(gè)亞組。(1)阿比特龍組(18例):阿比特龍口服,1 000 mg,1次/d。潑尼松口服,5 mg,2次/d。(2)阿帕他胺組(9例):阿帕他胺口服,240 mg,1次/d。(3)達(dá)羅他胺組(8例):達(dá)羅他胺口服,600 mg,2次/d。根據(jù)HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)不同分為HRR突變亞組(12例)和HRR未突變亞組(9例)。用藥期間若不良反應(yīng)嚴(yán)重,則行減量或中斷治療,對(duì)癥處理并緩解后繼續(xù)按原劑量服用。

1.3隨訪方式及療效、安全性評(píng)估通過(guò)電子病歷查閱、門診復(fù)查,及電話隨訪,了解mCRPC患者的診療過(guò)程、PSA和睪酮的變化曲線、影像學(xué)檢查結(jié)果、藥物劑量變化、不良反應(yīng),以及疾病進(jìn)展情況。觀察分析使用奧拉帕利前后mCRPC患者PSA應(yīng)答、疾病進(jìn)展情況、藥物副作用發(fā)生率。按照不同組及亞組,分別比較用藥前后、不同用藥方式、基因突變狀態(tài)不同的mCRPC患者間的PSA緩解率、早期PFS、藥物不良事件發(fā)生率。隨訪時(shí)間(7.43±2.43)個(gè)月(范圍:5～11個(gè)月),隨訪截止時(shí)間為2023-01-31。

2 結(jié)果

2.1臨床資料單藥治療組和聯(lián)合治療組患者的臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

表1 單藥治療組和聯(lián)合治療組臨床資料比較[n(%)]

2.2臨床療效

2.2.1 單藥治療組和聯(lián)合治療組的療效 52例mCRPC患者治療至少2個(gè)月后的PSA總體緩解率為44%(23/52),其中17例(33%)PSA下降達(dá)50%以上,10例(19%)下降達(dá)90%以上。單藥治療組中6例(35%)患者對(duì)奧拉帕利有反應(yīng),其中3例(18%)患者PSA下降達(dá)50%以上,2例(12%)達(dá)90%以上。聯(lián)合治療組中17例(48%)患者對(duì)奧拉帕利聯(lián)合新型AR拮抗劑有反應(yīng),其中14例(40%)PSA下降達(dá)50%以上,8例(23%)下降達(dá)90%以上。見圖1。

圖1 奧拉帕利單藥或聯(lián)合治療mCRPC患者PSA應(yīng)答情況

截至隨訪前,單藥治療組和奧拉帕利聯(lián)合新型AR拮抗劑治療組隨訪時(shí)間分別為(7.8±2.97)個(gè)月和(7.3±2.14)個(gè)月(P=0.703)。52例mCRPC患者中有33例(63%)出現(xiàn)不同程度的疾病進(jìn)展。單藥治療組患者中13例(76%)出現(xiàn)進(jìn)展,中位PFS為3.5個(gè)月;聯(lián)合治療組患者中20例(57%)出現(xiàn)進(jìn)展,中位PFS為6.5個(gè)月。利用Kaplan-Meier法繪制PFS曲線圖,見圖2。采用Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組的PFS優(yōu)于單藥治療組(P=0.034)。

圖2 以疾病進(jìn)展為終點(diǎn)的Kaplan-Meier曲線

2.2.2 奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑亞組間療效 聯(lián)合治療組患者中,18例(51%)聯(lián)合阿比特龍,9例(26%)聯(lián)合阿帕他胺,8例(23%)聯(lián)合達(dá)羅他胺。聯(lián)合阿比特龍的患者中,8例(44%)對(duì)治療有反應(yīng),6例(33%)PSA下降至50%以上,3例(17%)PSA下降至90%以上。聯(lián)合阿帕他胺治療的患者中,5例(56%)對(duì)聯(lián)合治療有反應(yīng),4例(44%)患者的PSA下降至50%以上,3例(33%)下降至90%以上。聯(lián)合達(dá)羅他胺治療的患者中,4例(50%)對(duì)治療有反應(yīng),PSA均下降至50%以上;2例(25%)PSA下降至90%以上。見圖3。

圖3 奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑PSA應(yīng)答情況

截至隨訪前,聯(lián)合治療組的35例患者中,20例(57%)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。其中:阿比特龍組有11例(61%)出現(xiàn)進(jìn)展,中位PFS為6.5個(gè)月;阿帕他胺組有5例(56%)出現(xiàn)進(jìn)展,中位PFS為6.5個(gè)月;達(dá)羅他胺組有4例(50%)出現(xiàn)進(jìn)展,中位PFS為5.5個(gè)月。繪制PFS曲線圖,見圖4。檢驗(yàn)結(jié)果顯示,奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑各亞組之間的PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.812)。

圖4 以疾病進(jìn)展為終點(diǎn)的Kaplan-Meier曲線

2.2.3 不同HRR基因突變狀態(tài)患者使用奧拉帕利療效 52例患者中,21例(40%)患者通過(guò)隨訪獲得了HRR相關(guān)基因檢測(cè)的結(jié)果(其余患者因未進(jìn)行檢測(cè)或結(jié)果缺失未知HRR突變狀態(tài))。無(wú)突變9例(43%)。HRR相關(guān)基因突變12例(57%),其中BRCA2突變患者6例,CDK12突變患者2例,CHEK2、ATM、RAD51C、RAD51D突變患者各1例。BRCA2突變患者中,1例患者同時(shí)合并ATM突變。HRR無(wú)突變的9例患者中,1例聯(lián)合阿比特龍治療,1例聯(lián)合阿帕他胺治療。2例(22%)PSA均下降至90%以上。HRR突變的12例患者PSA總體緩解率為67%(8/12),6例BRCA2突變患者PSA緩解率為67%(4/6),其中2例(33%)患者PSA下降至90%以上。2例CDK12突變患者中,1例PSA下降至50%以上,1例出現(xiàn)PSA進(jìn)展。1例RAD51D突變患者PSA下降至50%以上,1例RAD51C和1例CHEK2突變患者PSA均下降至90%以上。ATM突變的1例患者對(duì)奧拉帕利的治療無(wú)反應(yīng)。值得注意的是,應(yīng)用奧拉帕利單藥治療且截止隨訪前未發(fā)生進(jìn)展的4例患者,均有HRR相關(guān)基因突變,分別為BRCA2突變2例、RAD51C突變1例和RAD51D突變1例。不同HRR基因突變狀態(tài)使用奧拉帕利單藥或聯(lián)合治療的PSA應(yīng)答情況見圖5。本研究27例HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)未知的患者,使用奧拉帕利聯(lián)合新型AR拮抗劑治療,PSA總體緩解率為44%,且截至隨訪前,37%未發(fā)生進(jìn)展。

圖5 不同HRR基因突變狀態(tài)使用奧拉帕利PSA應(yīng)答情況瀑布圖

截至隨訪前,攜帶HRR相關(guān)基因突變的12例患者中,5例(42%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,中位PFS為7.25個(gè)月;無(wú)突變的9例患者中,7例(78%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,中位PFS為2個(gè)月。繪制PFS曲線圖,見圖6。采用Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示,攜帶HRR相關(guān)基因突變的mCRPC患者的PFS明顯優(yōu)于未突變患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。

圖6 以疾病進(jìn)展為終點(diǎn)的Kaplan-Meier曲線

2.3安全性本研究52例患者在治療過(guò)程中,39例(75%)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),以1～2級(jí)為主,其中13例(25%)出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為疲勞和乏力(69%)、消化系統(tǒng)癥狀(67%)、貧血(63%)。5例(10%)患者因不良反應(yīng)減量治療,7例(13%)中斷治療,1例(2%)患者停止用藥。1～2級(jí)不良反應(yīng)輕微,經(jīng)對(duì)癥處理后有所好轉(zhuǎn),3級(jí)以上不良反應(yīng)經(jīng)減量、中斷治療和對(duì)癥處理后,均有所好轉(zhuǎn)且繼續(xù)用藥,總體不良反應(yīng)可控。見表2。其中單藥治療組12例(71%)患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),聯(lián)合新治療組27例(77%)出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)。2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.864)。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

本研究結(jié)果表明,奧拉帕利單藥或是聯(lián)合某種新型AR拮抗劑對(duì)經(jīng)多西他賽或新型AR拮抗劑一線治療后進(jìn)展的mCRPC患者均有一定療效。至少用藥2個(gè)月后的PSA總體緩解率為44%,其中單藥治療組為35%,聯(lián)合治療組為48%。截至隨訪前,單藥治療組76%的患者出現(xiàn)進(jìn)展。中位PFS為3.5個(gè)月,聯(lián)合治療組57%的患者出現(xiàn)進(jìn)展。中位PFS為6.5個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑各亞組之間的PSA緩解率、疾病進(jìn)展情況、PFS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HRR相關(guān)基因突變亞組和未突變亞組間的PSA緩解率分別為67%和22%,中位PFS分別為7.25個(gè)月和2個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間,75%的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),以1～2級(jí)為主,25%的出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)。均經(jīng)減量、中斷治療,以及對(duì)癥處理后有所好轉(zhuǎn)且繼續(xù)用藥,總體不良反應(yīng)可控,2組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

HRR相關(guān)基因缺陷正日益成為PC患者個(gè)體化治療的重要生物標(biāo)志物,應(yīng)用PARPi治療mCRPC也具有里程碑意義[10]。數(shù)據(jù)表明,約有30%的mCRPC患者存在HRR功能缺陷[11],利用PARPi和HRR缺陷間的合成致死性,奧拉帕利已使HRR相關(guān)基因突變的mCRPC患者獲得生存優(yōu)勢(shì)和受益,有爭(zhēng)論的是HRR突變是使用奧拉帕利的先決條件,還是HRR未突變的mCRPC患者接受奧拉帕利與其他藥物的聯(lián)合治療也可能受益[12]。研究表明[13],AR抑制劑的AR阻斷作用會(huì)導(dǎo)致參與DNA修復(fù)的基因受到抑制,增強(qiáng)DNA損傷;同時(shí),多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase,PARP)除了在DNA修復(fù)中的作用外,還參與多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能,包括調(diào)節(jié)AR功能。這種雙重作用增加了mCRPC患者對(duì)PARRi與AR拮抗劑聯(lián)合治療的敏感性。HRR、PARP和AR間復(fù)雜的相互作用可通過(guò)聯(lián)合治療策略加以利用,以增強(qiáng)DNA損傷和癌細(xì)胞死亡,即使在沒(méi)有HRR改變的患者中也是如此[14]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了奧拉帕利與阿比特龍聯(lián)合治療142例未行HRR基因檢測(cè)的mCRPC患者的療效[15],結(jié)果表明,奧拉帕利與阿比特龍聯(lián)合與阿比特龍單獨(dú)治療,中位影像學(xué)的PFS均有所改善。PROpel[16]研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究,將796例mCRPC患者按照1∶1隨機(jī)分為奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組(399例)和安慰劑聯(lián)合阿比特龍組(397例)。結(jié)果顯示,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍比阿比特龍單藥治療的中位影像學(xué)PFS延長(zhǎng)8.2個(gè)月(HR 0.66,95%CI0.54～0.81,P<0.0001),聯(lián)合治療組的中位影像學(xué)PFS>24個(gè)月,總生存時(shí)間>42個(gè)月,這是當(dāng)前mCRPC一線研究中最長(zhǎng)總生存時(shí)間。本研究27例HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)未知的患者,使用奧拉帕利聯(lián)合新型AR拮抗劑治療,PSA總體緩解率為44%,截至隨訪前,37%的患者未發(fā)生進(jìn)展。奧拉帕利聯(lián)合新型AR拮抗劑,能夠使mCRPC患者生存獲益,且無(wú)需考慮HRR相關(guān)基因的突變狀態(tài)。

奧拉帕利的不良反應(yīng)與藥物劑量相關(guān),以血液學(xué)毒性最為明顯,多以輕、中度為主,通常在用藥的前3個(gè)月出現(xiàn),半年內(nèi)緩解,不良反應(yīng)絕大多數(shù)可通過(guò)對(duì)癥支持治療、減少劑量,或中斷治療得到有效控制[17-18]。PROfound研究[7]中,奧拉帕利3級(jí)以上貧血的發(fā)生率為21%,貧血總發(fā)生率是46%,本研究與之相似。但mCRPC患者在確診時(shí),約有30%即患有貧血。本研究亦發(fā)現(xiàn),與單藥治療比較,聯(lián)合新型AR拮抗劑并不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

綜上所述,奧拉帕利單藥或聯(lián)合一種新型AR拮抗劑均能使已對(duì)多西他賽或其他新型AR拮抗劑耐藥的mCRPC患者獲益,聯(lián)合治療的PFS優(yōu)于單藥治療且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率。奧拉帕利單藥治療多限于HRR相關(guān)基因突變患者,HRR未突變者反應(yīng)相對(duì)較差。奧拉帕利與新型AR拮抗劑間具有協(xié)同作用,即便是HRR未突變患者仍能從中獲益。奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑對(duì)患者的PSA緩解率、疾病進(jìn)展,以及PFS等無(wú)顯著差異。因此,對(duì)mCRPC患者進(jìn)行基因測(cè)序,早期進(jìn)行針對(duì)性聯(lián)合治療,可能是一種有前途的策略。

本研究存在一定局限性,首先,作為單中心的回顧性研究,存在選擇偏倚。其次,由于HRR相關(guān)基因測(cè)序及奧拉帕利在PC的使用時(shí)間較短,樣本量小,隨訪時(shí)間短。還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間證實(shí)結(jié)論。最后,本研究中奧拉帕利聯(lián)合不同新型AR拮抗劑各亞組及HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)不同亞組患者比例較少,聯(lián)合不同新型AR拮抗劑以及不同HRR相關(guān)基因突變狀態(tài)患者間的差異性仍待考量。