原發性膀胱副神經節瘤12例臨床分析并文獻回顧

王子豪 李錚 司馬晨陽 陳歡歡 楊錦建

鄭州大學第一附屬醫院 鄭州 450052

副神經節瘤(paraganglioma,PGL)是起源于腎上腺外自主副神經節的罕見腫瘤,與嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)的聯合發病率約為0.8/10萬[1]。交感神經副神經節瘤沿胸部、腹部和盆部的交感神經椎旁神經節分布,瘤體可持續或間斷釋放大量兒茶酚胺入血并激活腎上腺素能受體,從而引起 “頭痛、心悸、大汗”三聯征,以及陣發性高血壓等[2]。膀胱PGL可能起源于膀胱逼尿肌的交感神經叢,占膀胱腫瘤的不到1%,在無陽性家族史、高血壓、典型肉眼血尿和特異性排尿癥狀時,診斷較困難[3]。現回顧性分析12例2012-08—2022-12就診于我院的原發性膀胱PGL患者的臨床資料,并結合文獻復習,以提高對膀胱PGL的診療水平。

1 臨床資料

12例患者中,男7例,女5例;年齡48歲(范圍:13～66歲)。首發癥狀為間斷肉眼血尿3例,排尿后心悸、頭痛4例,發作性頭痛、頭暈1例,無癥狀4例。9例合并有“高血壓”,最高達160～220/100～120 mmHg;3例血壓正常。術前推定診斷為“膀胱腫瘤”4例,“膀胱副神經節瘤”8例。均經超聲或CT檢查發現膀胱占位,其中,膀胱左側壁5例,右側壁3例,前壁2例,頂壁1例,三角區1例。腫瘤直徑3.73 cm(范圍:1.5～7.1 cm)。6例行膀胱鏡檢查,腫瘤突出于膀胱腔內4例,局限于膀胱壁而黏膜表面正常2例。2例行膀胱根治性切除術,2例行經尿道膀胱電切術,余8例行膀胱部分切除術。術后病理結果均為膀胱副神經節瘤。免疫組化結果:CK陽性0例,Syn、CgA、CD56的陽性率均為100%(12/12),S-100的陽性率為83.3%(10/12)。1例失訪,余11例術后定期于門診隨訪8～84個月,8例無復發,血壓平穩,機體代謝基本恢復正常。3例復發,復發時距初次治療分別間隔8個月、15個月和36個月,其中1例于術后18個月死于全身多發轉移。

2 病例簡介

病例1,17歲男性,以“體檢發現血尿、蛋白尿15天”為主訴,擬診為“腎炎綜合征”收入我院腎內科。尿常規檢查:尿蛋白++,紅細胞442/μL,24 h尿蛋白總量0.63 g。泌尿系超聲檢查示左腎積水,左側輸尿管全程擴張,膀胱壁增厚、毛糙,膀胱實性占位。轉我院泌尿外科治療,單胺類神經遞質及代謝物檢測示:去甲腎上腺素5.13 nmol/L(參考范圍0～5.17 nmol/L),腎上腺素<0.12 nmol/L(參考范圍0～0.34 nmol/L), 3-甲氧基去甲腎上腺素0.71 nmol/L(參考范圍0～0.71 nmol/L),3-甲氧基腎上腺素0.18 nmol/L(參考范圍0～0.42 nmol/L),香草扁桃酸105.22 nmol/L(參考范圍0～62.00 nmol/L)。CT檢查示膀胱左后壁團塊狀軟組織密度影,增強掃描明顯不均勻強化,累及左側輸尿管膀胱入口,左側腎盂及輸尿管擴張積液,左腎局部強化程度減低(圖1)。診斷為“膀胱副神經節瘤”,行“腹腔鏡膀胱部分切除術+左側輸尿管膀胱再植術”。大體標本示:(膀胱腫物)部分膀胱黏膜組織大小3.2 cm×2.7 cm×2.3 cm,黏膜上可見一大小約3.0 cm×2.5 cm×2.0 cm灰紅腫物,切面灰紅、質中、界欠清。病理結果:(膀胱腫瘤)副神經節瘤/嗜鉻細胞瘤。免疫組化:CK(-),CD56(+),Syn(+),CgA(+),S-100(+),Ki-67(約2%+),GATA-3(少數+)。術后隨訪21個月,未發現復發或轉移。

注:A下腹部平掃CT顯示膀胱左后壁可見一團塊狀軟組織密度影(箭頭所示),輪廓光滑,斷面約為37 mm×25 mm。B 增強CT可見膀胱內腫塊呈明顯不均勻強化。

病例2,59歲女性,以“小便時血壓升高20年余、加重6月余”為主訴,以“膀胱占位,高血壓病”收入我院泌尿外科。24 h尿去甲腎上腺素46.00 μg/d(參考范圍0～50 μg/d),腎上腺素17.00 μg/d(參考范圍0～20 μg/d),多巴胺281.00 μg/d(參考范圍0～500 μg/d)。CT檢查提示膀胱左側壁見類圓形軟組織腫塊,約3.4cm×2.5 cm,增強掃描呈輕中度不均勻強化,內見低密度無強化區。膀胱鏡檢查示:膀胱左前壁近頸口處有約4 cm×4 cm外壓性表現,黏膜光滑未見明顯異常,充盈或排空膀胱后患者均未訴特殊不適(圖2A)?；颊哂虚g斷小便后血壓升高、頭痛、心悸等特異性癥狀,結合影像學檢查和膀胱鏡檢查,術前診斷為“膀胱副神經節瘤”。行“達芬奇機器人輔助下膀胱部分切除術”。術后病理示:(膀胱腫物)副神經節瘤/嗜鉻細胞瘤。斷面未見腫瘤。免疫組化:CK(-), CD56(+), Syn(+), CgA(+), a-inhibin(-), S-100(+), GATA-3(部分弱+), CK7(-), CK20(-), P63(-), Ki-67(約1%+)。隨訪至術后41個月,無復發轉移征象。

注:A病例2膀胱鏡檢查示膀胱左前壁近頸口處,范圍約4 cm×4 cm膀胱壁呈外壓性表現,其上黏膜光滑未見明顯異常。B病例4膀胱鏡檢查示膀胱前壁近頸口處一實性腫物凸向膀胱腔內,大小約2 cm×2 cm,表面血供豐富。

病例3,43歲男性,以“確診膀胱副神經節瘤10年,間歇性肉眼血尿半月,加重2天”為主訴,初步診斷“膀胱副神經節瘤并膀胱出血”收入我院泌尿外科。既往首發癥狀為間斷肉眼血尿,伴陣發性排尿時暈厥、心悸、惡心。10年前于院外確診為膀胱副神經節瘤行膀胱部分切除術,其間因復發行3次膀胱部分切除術減瘤,2次行131I-MIBG放射性核素治療。還因嚴重血尿先后于我院介入科接受4次選擇性膀胱動脈栓塞止血術。生化檢查:24 h尿去甲腎上腺素1 958 μg/d,尿腎上腺素732 μg/d,尿多巴胺230 μg/d。單胺類神經遞質及代謝物檢測示:3-甲氧基腎上腺素2.59 ng/mL(參考范圍0～20 ng/mL),3-甲氧基去甲腎上腺素26.63 ng/mL(參考范圍0～170 ng/mL)。CT檢查示膀胱前下壁見不規則軟組織腫塊影,內密度不均,見斑塊狀致密度影,境界不清,前壁與腹直肌分界不清,下壁與前列腺分界不清;增強后強化不均,邊緣強化較明顯,最大橫截面約7.1 cm×6.7 cm。術前診斷為“膀胱副神經節瘤”,行“膀胱根治性切除術”。術后病理示:(膀胱)副神經節瘤,自檢四周切緣及送檢輸尿管斷端均未見腫瘤累及。免疫組化:CK(-), CEA(-), CD56(+), Syn(+), CgA(-), GATA-3(灶+), CK5/6(-), CK7(-), CK20(-), P63(-), Ki-67(局部10%+), S-100(+)。隨訪至術后18個月,死于肝、肺、骨轉移。

病例4,58歲女性,以“體檢發現膀胱占位10天”為主訴,以“膀胱占位性病變”收入我院泌尿外科。膀胱鏡檢查示膀胱前壁占位(圖2B)。CT檢查示膀胱底部可見圓形軟組織腫塊,大小約2 cm×2 cm,增強掃描明顯強化,延遲期可見充盈缺損,膀胱壁不均勻稍厚、毛糙。診斷為“膀胱腫瘤”,行“經尿道膀胱腫瘤電切術”。術中見膀胱前壁近頸口處一實性腫物,血供豐富,切除過程中,血壓波動較大,最高升至220/130 mmHg,心率123次/min。高度懷疑為膀胱副神經節瘤,予以烏拉地爾控制血壓,腫瘤切除后患者血壓降低明顯,予以去甲腎上腺素持續泵入控制血壓。術后病理示:(膀胱腫瘤)神經內分泌腫瘤,符合副神經節瘤/嗜鉻細胞瘤。免疫組化結果:CK(-),CK7(-),CK20(-),Syn(+),CD56(+),CgA(+),S-100(+),GATA-3(-),P63(-),CK5/6(-),Ki-67(約1%+)。術后隨訪24個月,無復發轉移征象。

3 討論

膀胱PGL僅占PGL的6%,患者的存活率低于其他類型的PGL[4]。在胚胎發育過程中,副神經節可沿主動脈軸和盆腔廣泛分布,并向膀胱壁遷移。膀胱PGL主要起源于膀胱壁內交感神經叢嗜鉻細胞,大多數瘤體呈孤立結節狀,局限于膀胱黏膜下層和肌間層。目前其病因尚不明確,可能與遺傳背景有關,是某些遺傳綜合征的臨床表現之一,包括:多發性內分泌腺腫瘤綜合征2A和2B型(MEN2)、神經纖維瘤?、裥?NF1)、von Hippel Lindau綜合征(VHL)和Carney-Stratakis二聯征等[2]。在許多病例隊列研究中,與PHEO相比,PGL的遺傳易感性更為多見。因此,歐洲內分泌學協會2016版PHEO和PGL臨床實踐指南建議對所有行手術的PGL患者進行基因檢測。對最常見的致病性變異,臨床上現有標準的基因組合檢測有RET、VHL、NF-1、SDHD、SDHC、SDHB、SDHA、SDHAF2、TMEM127和MAX[5]。大多數PGL患者診斷時年齡是20～50歲,而且與頸部和顱底PGL患者相比,膀胱PGL就診時的年齡更小。遺傳性PGL患者往往比散發性患者早近10年發病。本研究12例患者中,年齡最小的僅13歲,中位年齡48歲。但受限于患者經濟狀況或接診醫師的診療意識,所有患者均未進行基因檢測。事實上,在膀胱PGL患者診治過程中,應用基因檢測技術可幫助估計腫瘤復發的概率,確定相關綜合征表現的隨訪流程,以及指導患者及其家屬進行遺傳咨詢。因此,期望未來基因檢測技術能更好應用于PGL的診治。

由于膀胱PGL的發病率比尿路上皮癌等疾病低,泌尿外科醫師在處理膀胱占位性病變時,難以將其列入鑒別診斷,造成誤診。術前正確識別PGL是十分重要的,否則術中可造成嚴重的高血壓危象,大大增加了圍手術期病死率[6]。本研究中病例4術前無血壓升高和排尿時暈厥、心悸、頭痛等臨床表現,以及陽性家族史,影像學檢查亦缺少典型改變,因此誤診為膀胱尿路上皮腫瘤,缺少充分術前準備,導致經尿道膀胱電切術中血壓波動較大、術后血壓持續偏低。

膀胱PGL的診斷主要依賴于臨床表現、生化檢驗、影像學和組織學檢查,排尿時暈厥是兒茶酚胺分泌型膀胱PGL的臨床標志,若具備高血壓、血尿和排尿排便時有癥狀的三聯征,基本可以診斷該病(如本研究中病例2和病例3)。但某些患者僅表現為無痛性血尿(如本研究中病例1)[7]。膀胱PGL的生化檢查是測定血漿和/或尿液中分餾的兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素類物質。兒茶酚胺在瘤細胞內代謝為甲氧基腎上腺素類物質,這一過程是持續性的,與兒茶酚胺的釋放無關,因此甲氧基腎上腺素類物質的診斷敏感性相對更高[8]。由于膀胱PGL可能合并PHEO,即使患者未表現出兒茶酚胺過度分泌的臨床特征,亦應對患者在排尿前后分別進行生化檢查,以提高檢測的準確性。一旦定性診斷成立,就應行CT、MRI,以及核素成像檢查進行定位和腫瘤分期[9]。膀胱PGL的典型CT表現是:平掃時表現為亨氏單位40～50的均質腫塊,注射靜脈造影劑后呈明顯強化且廓清延遲;腫塊內常見囊性改變、壞死和鈣化。但CT對膀胱PGL的特異性稍差,一些膀胱尿路上皮癌在增強CT上也呈現不同程度的強化,難以與PGL相鑒別[10]。MRI對軟組織的分辨率較高,在檢測較小的膀胱PGL進行局部分期時,多參數MRI優于CT檢查。T1加權像上,PGL呈現相當于逼尿肌的均勻中等強度信號,伴散在的空白信號區域,代表血流豐富的血管;T2加權像上,大部分腫瘤呈現相對于逼尿肌的富血供高信號表現,有典型的“鹽和胡椒”樣外觀。DWI為高強度信號,DWI降低代表低分期腫瘤;ADC為低強度信號,ADC降低代表更高級別的腫瘤[11]。此外,間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)顯像、生長抑素受體顯像、PET顯像等功能影像學檢查亦可應用于膀胱PGL的鑒別診斷和發現轉移灶等[12]。通過完善的生化和影像學檢查,通?？稍谛g前推定診斷膀胱PGL,但無論瘤體是否具有功能性,確診仍需要組織病理學評估。

膀胱PGL手術方式包括經尿道電切術、膀胱部分切除術和根治性膀胱切除術。本研究中,12例患者有8例行膀胱部分切除術,2例行根治性膀胱切除術,72.7%的患者在中位隨訪41個月時無復發。雖然多項研究顯示該種技術的有效性,但仍缺乏證據證明保膀胱術(經尿道電切和膀胱部分切除)與根治性膀胱切除術控制疾病進展的效果等是否相同,亦缺乏確定各種術式的適應證。

膀胱PGL是從膀胱壁交感神經叢發展而來,其范圍和侵襲深度較難預測,而且瘤體在受到破壞性操作時釋放兒茶酚胺的風險更高,因此經尿道電切術在臨床上并不常用。本研究中2例選擇經尿道電切術治療的患者術前均未考慮膀胱PGL。由于根治性膀胱切除術后與尿流改道相關的并發癥風險、生活方式巨大改變,以及尚且缺乏強有力的證據支持其優于保膀胱治療,只有在膀胱部分切除術無法實現清除所有局部病灶時才選擇根治性膀胱切除術[13]。

綜上所述,原發性膀胱PGL臨床少見,對有特異性臨床表現的患者應及時完善生化、影像學和膀胱鏡檢查以盡快診斷。對無明顯癥狀的膀胱占位性病變也應將PGL列入鑒別診斷。考慮到膀胱PGL的不同表現和不確定的惡性潛能,個體化的風險分層的方法是必要的。對無遠處轉移和嚴重并發癥的患者,膀胱部分切除術及術后密切隨訪能有效提升疾病控制率;對于不可切除的病灶,要結合患者的癥狀、并發癥風險等因素,以延長生存時間、提高生活質量為目的,為其制定個體化綜合方案。