1例兒童耐多藥結(jié)核病的治療

東麗麗，董漢權(quán)，郭偉，蔡春泉，方玉蓮，董春娟，徐勇勝

天津市兒童醫(yī)院呼吸科，天津 300134

近年來(lái)，耐藥性結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的發(fā)病率逐年上升。耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指患者感染的結(jié)核分支桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥物R、H 同時(shí)耐藥的結(jié)核病，具有治療費(fèi)用高、治愈率低、病死率高等特點(diǎn)［1］。準(zhǔn)泛耐藥結(jié)核病［2］（Pre-extensive drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB），是符合耐多藥結(jié)核病定義，對(duì)任何氟喹諾酮類藥物耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株引起的結(jié)核病。目前，耐藥結(jié)核病主要采用化學(xué)藥物治療，治療方案包括包括標(biāo)準(zhǔn)化方案（含長(zhǎng)程治療和短程治療）以及個(gè)體化治療方案。WHO 推薦的兒童一線抗結(jié)核藥物主要有異煙肼（Isoniazid，H）、利福平（Rifampicin，R）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）和乙胺丁醇（Ethambutol，E）等。WHO 尚未公布兒童MDR-TB 的治療方案［1］。國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童MDR-TB治療方案的相關(guān)研究也較為少見(jiàn)。我們收治了1例耐多藥結(jié)核病患兒，現(xiàn)對(duì)其治療過(guò)程作回顧性分析，探討兒童耐多藥結(jié)核病的有效治療方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料分析

患兒，女，13 歲，體質(zhì)量35.4 kg，因“咳嗽1 月余，發(fā)熱4天”于2021年6月3日入院，根據(jù)臨床癥狀初步診斷為社區(qū)獲得性肺炎，考慮陽(yáng)性球菌感染，予Lzd 30 mg/kg·d 靜脈點(diǎn)滴（8 小時(shí)1 次），患者仍反復(fù)高熱。患兒父親在患兒發(fā)病前明確診斷為耐多藥肺結(jié)核，且與患兒長(zhǎng)期密切接觸。患兒胸CT檢查提示患兒肺部存在高密度結(jié)節(jié)，右肺下葉厚壁空洞。入院第3天時(shí)患兒72 h結(jié)核菌純蛋白衍生物皮內(nèi)注射（PPD）試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性（硬結(jié)直徑21 mm×18 mm），血γ 干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性，痰Xpert 檢測(cè)陽(yáng)性，3 次痰涂片抗酸染色陰性。明確診斷為肺結(jié)核（利福平耐藥、初治），調(diào)整治療方案為口服一線抗結(jié)核藥物異煙肼（H）300 mg、吡嗪酰胺（Z）750 mg、乙胺丁醇（E）750 mg、利奈唑胺300 mg（8 小時(shí)1 次）治療。抗結(jié)核治療14 天時(shí)患兒痰結(jié)核菌耐藥基因提示結(jié)核分枝桿菌利福平、異煙肼耐藥，考慮MDR-TB，調(diào)整治療方案為口服異煙肼（H）600 mg、Lzd 300 mg（Q8H）、環(huán)絲氨酸（Cs）500 mg、左氧氟沙星（Lfx）600 mg、乙胺丁醇（B）750 mg，治療第5 天時(shí)患兒體溫恢復(fù)正常，咳嗽逐漸緩解，病情平穩(wěn)，治療計(jì)劃確定后出院繼續(xù)原治療方案，但門診未規(guī)律隨訪。

治療第51 天（2021 年7 月27 日）時(shí)患兒因“發(fā)熱1 d、重度貧血（Hb 59 g/L）”就診于我院，詢問(wèn)病史無(wú)消化道、呼吸道及泌尿系等系統(tǒng)失血表現(xiàn)，輔助檢查（骨髓穿刺檢查未見(jiàn)明顯異常，溶血象正常），除外急性溶血、失血以及血液系統(tǒng)惡性病所致貧血，考慮重度貧血為L(zhǎng)zd 不良反應(yīng)導(dǎo)致，停用Lzd，予口服Cs 500 mg、Lfx 500 mg、Cfz 500 mg、Pto 500 mg口服。住院后患兒輸注懸浮紅細(xì)胞2 U，血紅蛋白升至79 g/L，住院5天，病情平穩(wěn)出院，之后監(jiān)測(cè)血紅蛋白逐漸上升，3周后患兒血紅蛋白恢復(fù)正常（Hb 111 g/L）。

治療第3個(gè)月時(shí)（2021年9月10日）患兒痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果顯示R、H、Lfx、Mfx 及Ofx 均耐藥，明確診斷為準(zhǔn)泛耐藥結(jié)核病，再次調(diào)整治療方案為口服Lzd 300 mg/d（12 小時(shí)1 次）、Cs 500 mg、Cfz 100 mg、Pto 500 mg、Z 750 mg、E 750 mg。門診日常監(jiān)測(cè)患兒血常規(guī)、肝功能、心電圖及神經(jīng)癥狀評(píng)分均正常。治療第4 月時(shí)復(fù)查痰標(biāo)本結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)結(jié)果陰性，間隔1 月以上痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)3 次結(jié)果均陰性。患兒臨床癥狀及胸CT檢查高密度結(jié)節(jié)情況明顯好轉(zhuǎn)。因Cfz 所致患兒皮膚著色明顯，維持期抗結(jié)核治療方案停用Cfz，于2022 年4 月1 日停用Cfz，擬予總治療周期為24個(gè)月。

2 討論

2020 年世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）報(bào)告稱，全球約有50 萬(wàn)人患有耐利福平結(jié)核病（RR-TB），其中78%為MDR-TB［1］。在中國(guó)兒童MDR-TB 占所有MDR-TB 的9.8%［3］。國(guó)內(nèi)外兒童耐多藥結(jié)核病的治療的研究較少，目前WHO 未提供兒童耐多藥結(jié)核確切發(fā)病率確切數(shù)據(jù)及治療方案［1］。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一的兒童MDR-TB 的治療方案，治療方案多參照/借鑒成人MDR-TB 的治療。化學(xué)治療是MDR-TB 治療的一個(gè)重要手段。包括標(biāo)準(zhǔn)化方案及個(gè)體化方案。標(biāo)準(zhǔn)化方案包括長(zhǎng)程治療及短程治療。

長(zhǎng)程MDR-TB 治療方案是指至少含4 種有效抗結(jié)核藥物組成的18～20 個(gè)月的治療方案［1］，可為標(biāo)準(zhǔn)方案或個(gè)體化方案。長(zhǎng)程化療藥物分3組［1］，A 組藥物：左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin，Mfx））、貝達(dá)喹啉（bedaquilin，Bdq）和Lzd。B 組藥物：氯法齊明（clofazinmine，Cfz）、環(huán)絲氨酸（cycloserine，Cs），C 組藥物：吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、德拉馬尼（delamanid，Dlm）、丙硫異煙胺（protionamid，Pto）、阿米卡星（amikacin，Am）或卷曲霉素（capreomycin，Cm）、對(duì)氨基水楊酸（P-aminosalicylic acid，PAS）、亞胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin，Ipm-Cln）或美羅培南（meropenem，Mpm）。選藥順序首先選用所有的A 組3 種藥物。接著選擇B 組2 種藥物，若A和B 組中的藥物不能使用時(shí)，可以選擇C 組藥物。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、疾病控制和預(yù)防中心、歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)于2019 年11 月聯(lián)合發(fā)布了耐藥結(jié)核病的治療指南，優(yōu)先使用全口服方案［4］。

我國(guó)指南［5］推薦2 種長(zhǎng)程治療方案：推薦方案一：（全口服方案）6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs。推薦方案二：（含注射劑方案）6Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（數(shù)字代表時(shí)間：月）短程MDR-TB 治療方案是指療程9～12 月的治療方案。推薦2 種短程方案：推薦方案一：4～6 Am（Cm）Mfx（Lfx）PtoCfzZHhighdoseE/5Mfx（Lfx）CfzZE。推薦方案二（基于Z敏感的方案）：6Am（Cm）Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）/6Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）［5］。

2022 年報(bào)道的BPaL 方案（Bdq，Pretomanid，Lzd）對(duì)高耐藥結(jié)核病（XDR-TB/MDR-TB）治療6月，可達(dá)到90%良好結(jié)局［6］。為短程治療方案提供了新的治療思路。

MDR-TB 治療方案主要由二線藥物組成，治療周期長(zhǎng)，治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于治療藥物敏感結(jié)核病的費(fèi)用，且藥物不良反應(yīng)大，治療過(guò)程尤其需要監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的為L(zhǎng)zd 所引起的血液學(xué)毒性以及神經(jīng)毒性所致治療終止。

血液學(xué)毒性中貧血是最普遍的不良反應(yīng)，貧血為L(zhǎng)zd 誘發(fā)MDR-TB 患者中最普遍的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。作用機(jī)制為人類線粒體核糖體RNA 與細(xì)菌核糖體靶點(diǎn)具有同源結(jié)構(gòu)，Lzd 可阻斷線粒體蛋白的生物合成，減少骨髓前體細(xì)胞中ATP 的產(chǎn)生，并導(dǎo)致骨髓抑制［8］。一項(xiàng)META 分析統(tǒng)計(jì)Lzd 治療耐多藥結(jié)核病致貧血率為25%［9］， 發(fā)生率與藥物劑量相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)初始劑量＞600 mg/d 組較初始劑量≤600 mg/d 組骨髓抑制患病率高［10］，多個(gè)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)貧血容易發(fā)生在初始治療2周至2月［7，11-12］。

目前Lzd 最佳劑量和持續(xù)時(shí)間仍不確定。有研究提示Lzd 劑量超過(guò)11 mg/（kg·d）為發(fā)生貧血的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］，也有研究推薦兒童劑量為15 mg/（kg·d）［13］。此外有文獻(xiàn)［14］報(bào)道治療4周后血紅蛋白水平下降＞10%，對(duì)預(yù)測(cè)嚴(yán)重貧血具有最大的敏感度（82%）和特異度（84%），并可能預(yù)防60%的嚴(yán)重貧血的發(fā)生。也有研究［15］發(fā)現(xiàn)一旦血紅蛋白值開(kāi)始下降，它們往往會(huì)迅速下降，早期尤其需要重視血常規(guī)監(jiān)測(cè)。

兒童MDR-TB發(fā)病率低，且多為臨床診斷病例，本患兒為細(xì)菌學(xué)確診病例，目前兒童治療經(jīng)驗(yàn)少。治療方案中唯一有效的1 種A 組藥物L(fēng)zd 出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，通過(guò)調(diào)整劑量，再次長(zhǎng)期應(yīng)用未出現(xiàn)不良反應(yīng)，采用全口服治療方案，同時(shí)也達(dá)到良好治療效果，達(dá)到了痰培養(yǎng)4 月轉(zhuǎn)陰，影像學(xué)恢復(fù)理想，治療效果顯著，與文獻(xiàn)報(bào)道兒童耐多藥結(jié)核病預(yù)后良好一致［11，16］。為兒童MDR-TB 治療中Lzd 劑量選擇提供了參考。

本患兒痰Xpert 提示利福平耐藥，結(jié)核菌耐藥基因檢出異煙肼inhA 突變，未檢出katG 突變，研究表明大劑量INH 對(duì)inhA 突變有效，對(duì)katG 突變無(wú)抑制作用［17］，初始治療方案為大劑量異煙肼（600 mg，QD，合15～20 mg/kg），患兒因家庭貧困，不能選擇Bdq，A 組藥物選擇了Lfx（500 mg，QD）、Lzd（300 mg，Q8H）以及B 組的Cs（500 mg，QD）。初始治療方案為：HhighdoseLfxLzdCs。患兒住院第5 天體溫正常，咳嗽明顯緩解，復(fù)查胸片顯示好轉(zhuǎn)，臨床治療有效。

患兒Lzd治療第51天出現(xiàn)重度貧血（Hb 59 g/L）不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度為Grade 4 （life-threatening）［18］，立即停止Lzd，并輸血。予輸血治療后血紅蛋白升至79 g/L，停用Lzd 3周后患者復(fù)查血紅蛋白恢復(fù)正常（Hb 111 g/L），提示Lzd所致貧血停藥后可逆的，與文獻(xiàn)［19］報(bào)道一致。本患兒Lzd 治療2 周后血紅蛋白由113 g/L 降至105 g/L，出現(xiàn)血紅蛋白下降趨勢(shì)，與文獻(xiàn)報(bào)道［14］血紅蛋白下降可作為預(yù)測(cè)嚴(yán)重貧血的一個(gè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)一致。早期應(yīng)重視血常規(guī)監(jiān)測(cè)。

停用Lzd 后A 組僅保留Lfx，有研究報(bào)道僅服用一種A 組藥物的患者，2及6個(gè)月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率以及獲得良好結(jié)果的概率較服用2 種A 組藥物的患者低［20］，為防止藥效差或者誘發(fā)新的耐藥，結(jié)合國(guó)內(nèi)二線藥敏的數(shù)據(jù)［21］，加用了1 個(gè)B 組藥物Cfz（100 mg，QD）以及C組Pto（500 mg，QD）。

治療3月痰結(jié)核培養(yǎng)結(jié)果提示對(duì)R、H及氟喹諾酮類耐藥（FQs），考慮患兒為Pre-XDR-TB。停用Lfx后治療方案不含A 組藥物，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)減少Lzd劑量后可避免血液學(xué)毒性，也可達(dá)到治療療效，調(diào)整Lzd 劑量為10 mg/（kg·d），結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)成人300 mg 每12 小時(shí)1 次可保留療效，且不良反應(yīng)較低［22］，本患兒Lzd 為10 mg/（kg·d），每12 小時(shí)1 次，后監(jiān)測(cè)血常規(guī)未再發(fā)生貧血。與文獻(xiàn)［10］報(bào)道減少劑量后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降一致。

藥敏提示Z、E 敏感。研究［20］表明Z 可以增加痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率，縮短痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化時(shí)間，是MDR-TB治療方案的有效補(bǔ)充。也有研究［23］表明E可用于防止獲得額外耐藥性的伴侶藥物。最終選擇強(qiáng)化期治療方案（不含肌注藥物）：Lzd/Cs/Cfz/Pto/Z/E。

患兒治療4月復(fù)查痰結(jié)核培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，之后3次間隔1 月痰培養(yǎng)均陰性，痰抗酸染色陰性。目前已治療 18月余，定期門診規(guī)律隨訪，未見(jiàn)明顯異常，復(fù)查胸部CT明顯好轉(zhuǎn)。本研究中監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，患兒出現(xiàn)了皮膚染色明顯，與Cfz 常見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)道一致。強(qiáng)化期治療持續(xù)6 月余，停用Cfz，維持期治療方案為L(zhǎng)zd/Cs/Pto/Z/E，患兒存在FQs耐藥，治療周期擬延長(zhǎng)至24個(gè)月。

本研究尚存在以下不足：①治療經(jīng)驗(yàn)不足，未進(jìn)行治療性藥物監(jiān)測(cè)，早期未規(guī)律監(jiān)測(cè)血常規(guī)，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)貧血較滯后且嚴(yán)重。②未監(jiān)測(cè)Lzd 的血藥濃度及PK/PD 指標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)Led 的血藥濃度監(jiān)測(cè)。③未進(jìn)行全基因測(cè)序，不能明確耐藥突變位點(diǎn)。

綜上所述，兒童耐多藥肺結(jié)核病采用二線抗結(jié)核藥物L(fēng)zd、Cs、Cfz 等治療效果較好，其中10 mg/（kg·d）的Lzd 每12 小時(shí)1 次口服的患兒不良反應(yīng)輕。雖然兒童MDR-TB 治療方案無(wú)統(tǒng)一的共識(shí)，但通過(guò)合理的調(diào)整用藥、監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并積極應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)，采用全口服治療方案，可達(dá)到良好治療效果。