先天性中樞性低通氣綜合征的診斷及治療（附6例分析）

張芳萍，李躍，黃恒，寧偉偉

1 青島大學附屬婦女兒童醫院新生兒重癥監護室，山東青島 266000；2 青島大學附屬醫院手足外科

先天性中樞性低通氣綜合征（Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS）是一種以呼吸中樞的代謝控制障礙為特征的常染色體不完全顯性遺傳疾病。CCHS 在一般人群中的發病率尚不清楚，有文獻［1］報道在活產嬰兒發病率為1/200 000～150 000。CHS 好發于新生兒期，多數患兒出生后第1天即發病，少數患兒于兒童期甚至成人時期發病。類似配對同源基因 （paired-like homeobox gene 2B，PHOX2B）是CCHS 的主要致病基因。PHOX2B基因突變分為兩大類，第一類為丙氨酸重復擴展突變雜合體（polyalanine repeat expansion mutation，PARM），正常人的PHOX2B等位基因會有一段20個丙氨酸重復（基因型為 20/20），而CCHS患者中突變的等位基因重復擴增丙氨酸范圍為 12～39 bp，即其丙氨酸重復次數為24 到33 次，20/25、20/26 和 20/27 型最常見［2］，而20/27～33 基因型患者的病情相對較重。第二類突變為非丙氨酸重復擴展突變（non—PARM，NPARM），包括錯義、無義、移碼突變和終止子突變，少數甚至表現為整個基因或部分外顯子缺失。17%PARM 患者有巨結腸，且多為20/27～33型，且幾乎所有NPARM 患者均合并有先天性巨結腸［3］。最新研究［4-5］發現，MYO1H 和LBX1 基因也是CCHS 的致病基因。目前國內外關于CCHS 的相關報道均較少。我們收集2016年6月—2023年2月青島市婦女兒童醫院NICU收治的6例CCHS患兒的臨床資料，對其診斷及治療過程作回顧性分析，旨在提高臨床醫生對CCHS 的早期診治意識，為臨床醫生的規范診療提供理論依據。

1 資料分析

6 例CCHS 患兒，其中男3 例、女3 例；剖宮產4例，順產2 例；足月兒5 例（無窒息史），36+1周早產1例（出生時輕度窒息）；父母均為非近親結婚，無特殊家族史。

6 例患兒均于生后30 分鐘內發病，呼吸表淺及呼吸暫停5例、高碳酸血癥（PaCO2值檢測不出）6例、生后反復口周青紫1 例；腹脹3 例、吸吮能力差需口飼喂養2 例、吸吮力欠佳及胃食管反流1 例，1 例嚴重腹脹患兒剖腹探查術后病理檢查明確診斷為先天性巨結腸，另1 例患兒因反復腹脹行消化道造影檢查提示先天性巨結腸（長段型）可能性大；3 例患兒住院期間出現抽搐等神經系統異常。5 例患兒行纖維支氣管鏡檢查排除氣道發育異常后，明確支氣管內膜炎3 例。4 例患兒行頭顱MR/CT 檢查，其中雙側大腦白質區密度略減低1 例、腦室內及蛛網膜下腔出血1 例。5 例患兒液相色譜串聯質譜檢查結果無異常。

患兒臨床表現及輔助檢查結果，初步診斷為CCHS，為進一步明確診斷，在6 例患兒父母知情同意情況下，抽取患兒外周靜脈血進行全外顯子基因檢測、及PHOX2B 基因動態檢測。結果顯示，6 例患兒均存在PHOX2B 基因3 號外顯子多聚丙氨酸序列存在異常擴增，分別為20/25 型、20/26 型、20/24型、 20/24 型、19/27 型及20/24 型。6 例中3 例患兒父母的基因檢測結果均為陰性。

6 例患兒住院期間均予抗感染、呼吸支持、營養支持等治療，其中3 例予枸櫞酸咖啡因興奮呼吸中樞。例1 患兒生后早期僅需鼻導管吸氧，出院后夜間偶有陣發性口周青紫。生后7 個月因“肺動脈高壓”入院，給予有創機械通氣，出現撤機困難，病情穩定后改無創輔助通氣，出院后繼續家中間斷無創輔助通氣，門診隨診肺動脈高壓好轉，生長發育同同齡兒。余5 例均生后早期就需有創機械通氣，反復撤機次數＞2 次，其中例4 患兒生后13 天改無創輔助通氣，穩定后轉母嬰同室僅夜間需無創輔助通氣呼吸支持，出生第38 天父母放棄治療后死亡。其余4 例患兒均因無法撤有創呼吸機而放棄治療、死亡。

2 討論

CCHS 患兒由于呼吸中樞化學感受器的原發性缺陷，導致對二氧化碳（CO2）敏感性降低、自主呼吸控制衰竭、肺通氣減少，發生高碳酸血癥、低氧血癥及一系列臨床癥狀。因疾病的嚴重程度不相同，CCHS 可發生在任何年齡，90%典型CCHS 于新生兒期起?。?］，1970 年Mellins 首次報道了新生兒發病的CCHS 病例［7］，國內首例CCHS 患兒是2004 年廣州兒童醫院報道的［8］。本研究中6 例患兒均為出生30 分鐘內發病，有通氣不足需呼吸機支持及高碳酸血癥表現，并經檢查未發現導致低通氣的心、肺、神經功能障礙的原發病。

2010 年美國胸科學會就CCHS 的基因學、診斷和管理發表了共識［9］，提出CCHS的臨床診斷標準包括：①持續存在的睡眠狀態通氣不足及高碳酸血癥［PaCO2＞7.98 kPa］；②癥狀常在1年內出現；③除外可解釋通氣不足的肺部原發病或神經肌肉功能障礙；④無心臟原發病的表現。共識也提出基因檢測在CCHS 診斷和治療中的重要作用。2003年首次提出CCHS 是由于PHOX2B 基因突變導致的［10］，2013年國內報道首例基因確診并成功救治病例［11］。目前PHOX2B已被確認為CCHS的主要致病基因，90%以上的CCHS 患者存在PHOX2B 基因突變［10］，且突變序列長度與臨床表型嚴重程度正相關［12］。本組所有病例均行基因檢測，為PHOX2B 基因突變中的PARM，突變的等位基因上丙氨酸重復次數為24～27 次；合并先天性巨結腸的比例較高（1/3），可能與病例數較少有關，后續需進一步進行多樣本分析。

近年來許多學者對于CCHS 的認識從一種單純的呼吸系統疾病發展到一種罕見的神經系統疾病，普遍認為與腦干神經嵴畸形有關，不僅可表現為呼吸功能不全，還會有其他自主功能障礙的多種表現：①心血管系統：心律失常、血壓失調導致夜間高血壓和白天低血壓，體位性低血壓［13］。②消化功能紊亂：先天性巨結腸病、食道運動障礙伴吞咽困難、嘔吐；胃食管反流［14］等。③眼部疾?。涸?6%～92%的CCHS 患者中出現瞳孔異常、收斂功能不全、斜視或上瞼下垂［15］。④神經系統疾?。簨雰浩翚夂粑?、癲癇發作、暈厥發作、抽搐發作等；神經母細胞瘤 、神經節母細胞瘤和神經節細胞瘤在PARMs 和NPARMs中發病率較高［16］。在臨床中CCHS 早期多數患兒臨床癥狀不典型導致部分患者或醫生對于特異性的睡眠通氣不足表現缺乏意識，而延遲診斷可能嚴重影響患兒的神經認知功能、心血管系統及內環境等，引發多系統并發癥。既往有文獻報道［17］部分較輕的病例甚至成年后因肺泡低通氣癥狀并發肺動脈高壓和紅細胞增多癥就診才被診斷，本組患兒中最晚確診病例診斷時間為1.5歲，且并發肺動脈高壓。因此，對于睡眠期肺泡通氣不足、高度懷疑CCHS 患兒應盡早行基因檢測，做到早期識別、早期診斷、早期干預。

CCHS 一旦確診后無法治愈，呼吸支持是目前被證實的CCHS 患兒生命支持的唯一辦法，沒有有效藥物可以替代輔助通氣。新生兒期及嬰幼兒期有效的呼吸支持可以防止通氣不足的帶來的不良后果，特別是對神經認知發育的影響。呼吸支持的目標是PaCO235-45mmHg 和SPO2≥ 95%［18］。通氣呼吸支持方式包括氣管切開術正壓通氣、面罩正壓通氣、膈神經起搏及負壓通氣。負壓通氣現在CCHS 患者治療中的應用已經非常罕見。膈神經起搏僅適用于 1 歲以上兒童，膈肌起搏系統包括通過手術縫合在膈神經下的雙側電極，從電極到皮下無線電接收器的導線，以及一個帶有兩個螺旋天線的外部電池供電發射器。重復刺激膈神經引起膈肌收縮而引起的。當刺激停止時，隨后是被動呼氣，可使患者在較長時間內避免機械通氣。但膈肌起搏器價格昂貴，需要手術，起搏器本身可能突然出現故障，感染，膈肌疲勞等，目前國內沒有相關應用報道。目前國外的處理指南仍推薦在所有年齡段的CCHS 中使用通過氣管切開術進行正壓通氣，尤其在新生兒和幼兒CCHS 患者中。因為其能在生命的最初幾年實現更好的氣體交換和神經認知發展，故在新生兒和嬰兒診斷后應盡快進行氣管切開術正壓通氣。因氣管切開后護理難度大，需定期評估及更換氣管套管，易致感染等，且本組患兒中5 例在確診后不久即放棄治療，所有患兒均未行氣管切開術。隨著無創通氣性能的提高，采用無創通氣尤其是BiPAP 治療CCHS的報道逐漸增多［7］。無創性BiPAP 可在呼吸周期中提供吸氣相和呼氣相兩個不同水平的壓力支持，從而改善通氣及氧合，且無創呼吸機價格相對便宜、操作簡單，可以作為CCHS 患兒居家治療的有效呼吸支持方式。本研究中2例患兒撤機后行無創輔助呼吸支持，1 例出院后家中繼續無創輔助呼吸支持，并目前生存質量較好，另1 例母嬰同室無創輔助呼吸支持，因個人原因放棄治療，BiPAP 輔助通氣可能出現鼻中隔壓傷、皮膚粘膜損傷、腹脹等并發癥，長期使用可造成面部發育不良，故需密切監測。

綜上所述，CCHS 常于新生兒期起病，主要變現為呼吸淺表、呼吸暫停、高碳酸血癥等，并發癥較多。臨床癥狀結合HOX2B 基因突變結果可明確診斷CCHS。CCHS 的治療以通氣支持及對癥治療為主。