肺結核的藥物化療

陳云天

目前肺結核病控制策略的核心，是發現和治愈涂片陽性的肺結核病人，特別是初治痰涂片陽性病人，為這類病人提供標準的短程化療。早在20世紀70年代，我國就提出肺結核化學治療的原則是早期、規律、全程、適量、聯合治療。治療方案分強化和鞏固兩個階段。化學治療的主要作用是發揮殺菌作用，快速殺死病灶中大量繁殖的結核分枝桿菌，降低病人的傳染性，減輕組織破壞，防止耐藥菌產生，這是保證治療成功的重要措施。徹底殺滅結核病灶中半靜止或代謝緩慢的結核分枝桿菌是化學治療的最終目的。傳統上，按作用效果與副作用大小將抗結核藥物分為一線和二線抗結核藥物。異炯肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素等因其療效好、副作用小歸為一線抗結核藥物，其余則歸為二線抗結核藥物。

一線化療用

1．異煙肼（INH，H）是單一抗結核藥物中殺菌力特別是早期殺菌力最強的藥物，對巨噬細胞內外的結核分枝桿菌均有殺菌作用。口服后吸收迅速，血藥濃度可達最低抑菌濃度的20～100倍，腦脊液中藥物濃度也很高。成人劑量每日300毫克，頓服；兒童為每日5～10毫克／千克體重，每日最大劑量不超過300毫克。使用常規劑量時不良反應少見，偶可發生藥物性肝炎，肝功能異常者慎用。異煙肼與利福平并用時肝毒性增加。其他不良反應包括過敏反應、內分泌障礙、粒細胞減少、嗜酸性細胞增多等，老年患者偶見排尿困難、便秘。

2．利福平（RFP，R）對巨噬細胞內外的結核分枝桿菌均有快速殺菌作用，與異煙肼聯用可顯著縮短療程。口服后主要經膽汁排泄，未經變化的藥物可再經腸吸收，形成腸肝循環，能保持較長時間的高峰血藥濃度，故推薦早晨空腹或早飯前半小時服用。成人劑量是體重在50千克及以下者為450毫克，50千克以上者為600毫克，頓服。兒童每日10～20毫克／千克體重。不良反應為轉氨酶升高、黃疸和肝大，上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，精神系統障礙如頭痛、嗜睡、眩暈、肢體麻木、視力障礙等。可出現過敏反應，如皮疹、蕁麻疹、嗜酸性細胞增多、溶血、紫癜等。

3．吡嗪酰胺（PZA，Z）主要殺滅巨噬細胞內酸性環境的B菌群。成人用藥為1.5克／天，每周3次用藥為1.5～2.0克／天，兒童每日為30～40毫克／千克體重。常見不良反應為高尿酸血癥、痛風、肝損害、食欲缺乏、關節痛和惡心嘔吐。過敏反應偶見發熱及皮疹，嚴重者可出現黃疸。個別患者可發生光敏反應，皮膚暴露部位呈紅棕色。

4．乙胺丁醇（EMB．E）成人劑量為0.75～1.0克／天，每周3次用藥為1.0～1.25克／天。不良反應主要為視神經炎，早期表現為視力模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚。嚴重者可出現視力減退、視野缺損，甚至失明。治療前應測定視力與視野，治療中密切觀察。

5．鏈霉素（SM，S）對巨噬細胞外堿性環境中的結核分枝桿菌有殺菌作用。肌內注射，每日量為0.75克，每周5次；間歇用藥每次為0.75～1.0克，每周2～3次。常見的不良反應有口唇麻木、肌抽搐。對第8對腦神經的損害是鏈霉素的嚴重不良反應，主要引起前庭功能障礙，如眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調；其次是耳蝸損害，出現耳鳴、耳聾等。腎毒性一般為輕度損害，多見管型尿和蛋白尿，血尿素氮、肌酐升高。

二線化療所用藥物

二線化療用藥包括利福噴汀和利福布汀、卡那霉素和阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星和左氧氟沙星以及莫西沙星、乙硫異煙胺和丙硫異煙胺、環絲氨酸和特立齊酮、對氨基水楊酸和異煙胺、氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林／克拉維酸、克拉霉素等。

不同情況不同的化療方案

1．初治活動性肺結核（含涂陽和涂陰）治療方案

（1）每日用藥方案強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，頓服，2個月。鞏固期：異煙肼、利福平，頓服，4個月。簡寫為2HRZE/4HR。

（2）閫歇用藥方案強化期：異炯肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，隔日1次或每周3次，2個月。鞏固期：異煙肼、利福平，隔日1次或每周3次，4個月。簡寫為2H3R323E3/4H3R3。

若強化期第2個月末痰抗酸桿菌涂片仍陽性者，強化期可延長1個月，總療程6個月不變。對粟粒型肺結核或結核性胸膜炎，上述療程可適當延長，強化期為3個月，鞏同期6～9個月。

2．復治涂陽肺結核治療方案

復治涂陽肺結核病人強烈推薦進行藥物敏感性試驗，敏感病人按下列方案治療，耐藥者納入耐藥方案治療。

（1）復治涂陽敏感用藥方案強化期：異炯肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素和乙胺丁醇，每日1次，2個月。鞏固期：異煙肼、利福平和乙胺丁醇，每日1次，6～10個月。簡寫為2HRZSE/6-10HRE。

（2）間歇用藥方案強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素和乙胺丁醇，隔日1次或每周三次，2個月。鞏固期：異煙肼、利福平和乙胺丁醇，隔日1次或每周3次，6個月。簡寫為2H3R323S3E3/6-10H3R3E3.

如治療至第2個月末痰菌仍陽性者，則應延長1個月的強化期方案治療。

3．耐多藥肺結核的治療

對至少包括異煙肼和利福平在內的2種以上藥物產生耐藥的結核為耐多藥結核（MDR-TB）。WHO根據藥物的有效性和安全性將治療耐藥結核的藥物分為A、B、C、D4組，其中A、B、C組為核心二線藥物，D組為非核心的附加藥物。

A組：氟喹諾酮類，包括高劑量左氧氟沙星（≥750毫克／天）、莫西沙星及加替沙星。

B組：二線注射類藥物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、鏈霉素。

C組：其他二線核心藥物，包括乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）、環絲氨酸（或特立齊酮）、利奈唑胺和氯法齊明。

D組：可以添加的藥物，但不能作為MDR-TB治療的核心藥物。分為3個亞類，D1組包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼；D2組包括貝達喹啉和德拉馬尼；D3組包括對氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氨硫脲。

耐藥結核治療的強化期應包含至少5種有效抗結核藥物，包括吡嗪酰胺及4個核心二線抗結核藥物：A組1個，B組1個，C組2個。如果以上選擇仍不能組成有效方案，可以加入1種D2組藥物，再從D3組選擇其他有效藥物，從而組成含5種有效抗結核藥物的方案。

化療注意事項

1．初治患者原則上采用短程化療的方案，療程不可短于6個月，方案中吡嗪酰胺至少使用2個月，利福平必須貫穿全療程。

2．盡量做痰結核分枝桿菌培養、菌種鑒定及藥物敏感試驗，作為正確地選擇用藥和制定方案的依據。

3．遵循抗結核治療早期、規律、全程、適量、聯合的原則。不規范服藥可導致治療失敗、結核復發、病情加重及耐藥性結核桿菌的擴散等嚴重后果。

4．正確服用抗結核藥物是確保化療效果的重要環節，大多數口服抗結核藥物應采用一日量一次空腹頓服。如果胃腸不能耐受可改為夜間睡前頓服或分次服用。

5．加強藥品管理。由于記憶力減退，老年人經常忘記服藥或多服藥或誤服，造成不良后果。如果條件允許，最好采取直接監督和治療（DOT）或強化期住院治療。