西黃膠囊調控IL-6/JAK2/STAT3信號通路促進非哺乳期乳腺炎大鼠模型創面愈合的作用機制研究

王月，劉麗芳，周亮，胡金輝

〔摘要〕 目的 觀察西黃膠囊對非哺乳期乳腺炎大鼠模型創面愈合及白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）/非受體型酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinase 2， JAK2）/信號轉導及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）信號通路的影響。方法 復制非哺乳期乳腺炎大鼠模型，隨機分為模型對照組、陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組，每組10只，另選取10只同批次SPF級健康SD大鼠作為假手術組。干預后觀察并評估各組大鼠的創面愈合情況及乳腺炎癥指數，HE染色法觀察各組大鼠乳腺組織的病理改變；免疫組織化學法檢測各組大鼠乳腺組織B淋巴細胞瘤-2基因關聯X蛋白（B-cell lymphoma-2-associated X， BAX）、B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）的平均光密度值；Western blot法及RT-PCR法檢測各組大鼠乳腺組織IL-6、JAK2、STAT3、人胱天蛋白酶9（Caspase-9）蛋白及mRNA的表達水平。結果 與假手術組大鼠比較，模型對照組大鼠的創面愈合率明顯降低（P<0.05），而乳腺炎癥指數，乳腺組織BAX、Bcl-2平均光密度值，IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA的表達水平顯著升高（P<0.05）。HE染色可見模型對照組大鼠乳腺腺葉存在明顯的肉芽腫變性，周圍充斥大量炎癥細胞，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組大鼠的病理情況存在不同程度的緩解，炎性細胞浸潤及肉芽腫組織明顯減少，“空泡樣”壞死存在不同程度的愈合。與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的創面愈合率、Bcl-2光密度值均明顯升高（P<0.05）；其中聯合用藥組的創面愈合率、Bcl-2光密度值明顯高于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05）；陽性藥物組的創面愈合率高于中藥治療組（P<0.05），Bcl-2光密度值與中藥治療組比較差異無統計學意義（P>0.05）。與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的BAX光密度值、乳腺炎癥指數均明顯下降（P<0.05）；其中聯合用藥組的BAX光密度值、乳腺炎癥指數明顯低于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05）；陽性藥物組的乳腺炎癥指數低于中藥治療組（P<0.05），BAX光密度值與中藥治療組比較差異無統計學意義（P>0.05）。與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA的表達水平均明顯降低（P<0.05）；其中聯合用藥組上述蛋白及mRNA表達水平明顯低于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05），而陽性藥物組的上述蛋白及mRNA表達水平均明顯高于中藥治療組（P<0.05）。結論 西黃膠囊能有效促進非哺乳期乳腺炎大鼠模型的乳腺組織創面愈合，抑制乳腺組織細胞凋亡及炎癥反應，其作用機制可能與西黃膠囊抑制IL-6/JAK2/STAT3信號通路相關。

〔關鍵詞〕 非哺乳期乳腺炎；西黃膠囊；IL-6/JAK2/STAT3信號通路；創面修復；作用機制

〔中圖分類號〕R285? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.07.004

Mechanism of action for Xihuang Capsule in promoting wound healing in non-lactational mastitis rat model by regulating IL-6/JAK2/STAT3 signaling pathway

WANG Yue， LIU Lifang， ZHOU Liang， HU Jinhui*

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To observe the effects of Xihuang Capsule on wound healing and the signaling pathway of interleukin-6 （IL-6）/Janus kinase 2 （JAK2）/signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3） in non-lactational mastitis rat model. Methods The non-lactational mastitis rat model was duplicated and randomly divided into model control group， positive drug group， Chinese medicines group， and drug combination group， with 10 rats in each group. Another 10 SPF grade healthy SD rats in the same batch were selected as sham-operated group. After intervention， the wound healing condition and breast inflammation index of rats were observed and evaluated in each group， and histopathological changes of breast tissue of rats in each group were observed by HE staining. Immunohistochemical method was used to determine the average optical density of B-cell lymphoma-2 gene associated X protein （BAX） and B-cell lymphoma-2 gene （Bcl-2） in breast tissues of rats in each group. Western blot and RT-PCR were used to examine the expression levels of IL-6， JAK2， STAT3， human Caspase-9 protein， and mRNA in breast tissue of rats in each group. Results Compared with the rats in sham-operated group， the wound healing rate of rats in model control group was significantly lower （P<0.05）， while the breast inflammation index， the average optical density of BAX and Bcl-2 in the breast tissue， and the expression levels of IL-6， JAK2， STAT3， Caspase-9 protein， and mRNA were significantly higher （P<0.05）. HE staining showed that there was obvious granuloma degeneration in the mammary gland lobes of rats in model control group， surrounded by numerous inflammatory cells. The pathological condition of rats in positive drug group， Chinese medicines group， and drug combination group were alleviated to varying degrees. There was a significant decrease in inflammatory cell infiltration and granuloma tissue and the "vacuolar" necrosis was healed to varying degrees. Compared with model control group， the wound healing rate and Bcl-2 optical density of positive drug group， Chinese medicines treatment group， and drug combination group increased significantly （P<0.05）. The wound healing rate and Bcl-2 optical density of drug combination group were significantly higher than those of positive drug group and Chinese medicines group （P<0.05）. The wound healing rate of positive drug group was higher than that of Chinese medicines group （P<0.05）， and there was no statistically significant difference in Bcl-2 optical density compared with Chinese medicines group （P>0.05）. Compared with model control group， the BAX optical density and breast inflammation index of positive drug group， Chinese medicines group， and drug combination group decreased significantly （P<0.05）. The BAX optical density and breast inflammation index of drug combination group were significantly lower than those of positive drug group and Chinese medicines group （P<0.05）; the breast inflammation index of positive drug group was lower than that of Chinese medicines group （P<0.05） and the BAX optical density showed no statistical significance compared with that of Chinese medicines group （P>0.05）. Compared with model control group， the expression levels of IL-6， JAK2， STAT3， Caspase-9 protein， and mRNA in positive drug group， Chinese medicines group， and drug combination group reduced significantly （P<0.05）. The expression levels of the aforementioned proteins and mRNA in drug combination group were significantly lower than those in positive drug group and Chinese medicines group （P<0.05）， while the expression levels of the aforementioned proteins and mRNA in positive drug group were significantly higher than those in Chinese medicines group （P<0.05）. Conclusion Xihuang Capsule can effectively promote the wound healing of breast tissue in non-lactational mastitis rat model， and inhibit the apoptosis and inflammatory response of breast histiocyte. Its mechanism of action may be related to the inhibition of IL-6/JAK2/STAT3 signaling pathway by Xihuang Capsule.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 non-lactational mastitis; Xihuang Capsule; IL-6/JAK2/STAT3 signaling pathway; wound healing; mechanism of action

非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis， NPM）多指女性在非妊娠期、哺乳期發病的乳房慢性炎癥[1-2]。肉芽腫性乳腺炎（granulomatous lobular mastitis， GLM）是NPM中最常見的臨床類型。NPM往往反復發作，遷延不愈，并在乳房皮膚形成大量瘺管竇道，嚴重破壞患者的乳房外觀[3]。目前，醫學界治療NPM仍無標準的臨床指南和治療方案，NPM在釀膿期后進行手術切開排膿治療往往會造成更多的病理性竇道及瘺管，手術治療帶來的創傷、恐懼心理、乳房外形損傷、術后瘢痕形成嚴重降低了患者的生活質量[4]。現階段，NPM是醫學界頗為棘手的難題，是研究者亟須攻克的臨床重點，查閱現有文獻總結本病的治療關鍵，包括調控乳腺局部炎性反應、改善局部癥狀、提升免疫功能[5-6]。在NPM發病機制的相關研究上，有學者提出了研究結論，但仍存在較大爭議，臨床療效欠佳[7]。因此，尋求有效治療NPM、保護乳房外形、減少患者身心痛苦的治療手段意義重大。

NPM相當于中醫學“粉刺性乳癰”[8]，諸多醫家對本病的病因病機及發展預后多有論述，一般認為痰瘀郁結、熱盛肉腐是NPM的病機。西黃膠囊由牛黃、麝香、乳香、沒藥等藥物組成，方簡力專，具有清熱結、通瘀滯、消腫止痛的功效[9]。目前，西黃膠囊治療NPM的臨床研究較多，但其治療NPM的基礎研究鮮見報道。本實驗研究以前期預實驗為基礎，通過構建NPM大鼠模型，探討西黃膠囊對NPM大鼠模型創面愈合的影響及作用機制。

1 材料與方法

1.1? 動物

50只SPF級雌性SD大鼠，6～7周齡，體質量180～200 g，購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，動物許可證號：SCXK（湘）2019-0004，合格證號：43072663411384024。適應性喂養1周，自由攝食，環境溫度24～26 ℃，相對濕度50%～60%，實驗全程按照動物倫理學標準進行（倫理批準號：LL2021009）。

1.2? 主要藥物與試劑

西黃膠囊（石家莊東方藥業股份有限公司，批號：20220317）；醋酸潑尼松龍片（天津信誼津津藥業有限公司，批號：2022062304）；白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、非受體型酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinase 2， JAK2）、信號轉導及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）、B淋巴細胞瘤-2基因關聯X蛋白（B-cell lymphoma-2-associated X， BAX）、B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）、人胱天蛋白酶9（Caspase-9）抗體（美國proteintech公司，批號分別為21865-1-AP、66466-1-Ig、10253-2-AP、10380-1-AP、50599-2-Ig、12789-1-AP）；HRP山羊抗小鼠IgG二抗（美國Proteintech公司，批號：SA00001-1）；PBS緩沖液（美國Hyclone公司，批號：803344098）。

1.3? 主要儀器

電鏡（德國徠卡公司，型號：8344-II）；熒光PCR板、熒光定量RCP儀（美國Thermo公司，型號分別為66347-A、PIKOREAL96）；電動搖床（海門市其林貝爾儀器制造有限公司，型號：TS-92）；水平瓊脂糖電泳槽、電泳儀、轉膜儀（北京六一儀器廠，型號分別為JK3056、DYY-2C、DYCZ-40D）；其余實驗試劑及儀器均由實驗室提供。

1.4? NPM大鼠模型的建立與分組

參考YU等[10]的NPM大鼠模型建立方法。術中取人體新鮮NPM病變組織與生理鹽水按1∶3比例，3 000 r/min（半徑16 cm）離心，離心后與弗氏完全佐試劑按1∶1比例混合備用。將制備好的組織勻漿（0.04 mL）于大鼠第3、第4對乳房進行注射包埋，1周后進行大鼠乳腺組織局部觀察，隨機處死2只大鼠，取第3、第4對乳腺組織，進行病理切片觀察，鏡下出現特征性的脂質空泡周圍伴多種炎癥細胞浸潤，形成肉芽腫性炎癥或微膿腫時，即可確認造模成功。

1.5? 動物分組與給藥

隨機選取40只已成模的NPM大鼠模型分為模型對照組、陽性藥物組（醋酸潑尼松龍組）、中藥治療組（西黃膠囊組）、聯合用藥組（醋酸潑尼松龍+西黃膠囊組），每組10只。另選取10只SPF級SD大鼠作為假手術組。

假手術組與模型對照組均予2 mL的生理鹽水灌胃1次/d；中藥治療組大鼠予西黃膠囊人等效劑量溶于2 mL生理鹽水進行灌胃，給藥劑量0.072 g/（kg·d），1次/d；陽性藥物組予醋酸潑尼松龍片人等效劑量溶于2 mL生理鹽水灌胃，給藥劑量0.001 8 g/（kg·d），1次/d；聯合用藥組予醋酸潑尼松龍片+西黃膠囊浸膏灌胃，劑量同前，1次/d。均連續干預14 d。

1.6? 指標觀察

1.6.1? 創面愈合率測定? 于干預1、2、3周后，采用Image PLUS 6.0軟件測量各組大鼠乳腺存在瘺管竇道的創面面積，計算創面愈合率。創面愈合率=（初始創面測量面積-處死前創面測量面積）/初始創面測量面積×100%。

1.6.2? 組織病理學檢測? 隨機選取各組大鼠乳腺瘺管竇道組織，于4%多聚甲醛固定48 h后脫水、包埋，采用HE染色法觀察各組大鼠瘺管竇道的組織病理情況。

1.6.3? 乳腺炎癥指數? 參考周瑤等[11]評價NPM大鼠模型乳腺炎癥指數的方法對各組大鼠的乳腺炎癥指數進行評價。詳見表1。

1.6.4? 免疫組織化學染色? 根據試劑說明書步驟進行操作，具體為：選取各組大鼠的乳腺瘺管竇道組織，將脫蠟后進行封閉，添加一抗、二抗，DAB顯色，進一步脫水、封片，隨機選取5個視野進行分析，分析軟件及版本號為Image pro Plus 6.0，平均光密度值（average optical density value， AOD）作為蛋白陽性表達水平。

1.6.5? Western blot檢測大鼠乳腺瘺管竇道組織IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9表達水平? 提取各組大鼠乳腺組織總蛋白，經凝膠電泳后將蛋白置于PVDF膜，5%脫脂奶粉完全封閉孵育60 min，添加一抗抗體IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9，4 ℃環境下靜置12 h，棄去一抗，TBST洗膜3次，每次5 min。室溫孵育二抗2 h，洗滌后棄去二抗，TBST洗膜3次，每次5 min。顯色后以GAPDH作為內參，計算各蛋白的灰度比值。

1.6.6? RT-PCR檢測大鼠乳腺瘺管竇道組織IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9 mRNA表達水平? 提取大鼠乳腺組織總RNA，逆轉錄為cDNA，特異性擴增IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9，GAPDH為內參，反應條件為95 ℃，10 min變性；95 ℃，15 s；60 ℃，60 s；40次循環。采用2-△△Ct方法計算各蛋白的mRNA表達量，引物序列詳見表2，逆轉錄反應體系詳見表3。

1.7? 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件對實驗數據進行統計處理與分析。采用“ｘ±s”描述計量資料。組間比較采用多樣本單因素方差分析，多次重復比較采用重復測量的方差分析，兩兩樣本比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05作為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 各組大鼠模型乳腺創面愈合率比較

假手術組大鼠乳腺創面在第3周已完全愈合。與假手術組大鼠比較，模型對照組大鼠的創面愈合率顯著降低（P<0.05）；與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的創面愈合率均明顯升高（P<0.05），其中聯合用藥組創面愈合率明顯高于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05），陽性藥物組創面愈合率高于中藥治療組（P<0.05）。詳見表4。

2.2&nbsp; 各組大鼠模型乳腺創面病理情況

HE染色結果顯示，模型對照組與假手術組對比，大鼠乳腺腺葉存在明顯的肉芽腫變性，周圍充斥大量炎癥細胞；陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組大鼠的病理情況存在不同程度的緩解，炎性細胞浸潤及肉芽腫組織明顯減少，“空泡樣”壞死存在不同程度的愈合。詳見圖1。

2.3? 各組大鼠乳腺炎癥指數及凋亡相關蛋白表達水平比較

與假手術組大鼠比較，模型對照組大鼠乳腺組織BAX、Bcl-2 AOD值，乳腺炎癥指數顯著升高（P<0.05）；與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的Bcl-2 AOD值均明顯升高（P<0.05），其中聯合用藥組Bcl-2 AOD值明顯高于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05），陽性藥物組與中藥治療組比較無明顯差異（P>0.05）；與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的BAX AOD值均明顯下降（P<0.05），其中聯合用藥組BAX AOD值明顯低于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05），陽性藥物組與中藥治療組比較無明顯差異（P>0.05）；與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的乳腺炎癥指數均明顯下降（P<0.05），其中聯合用藥組乳腺炎癥指數明顯低于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05），陽性藥物組乳腺炎癥指數低于中藥治療組（P<0.05）。詳見表5、圖2。

2.4? 各組大鼠乳腺組織IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA的表達水平比較

與假手術組大鼠比較，模型對照組大鼠IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA的表達水平顯著升高（P<0.05）；與模型對照組比較，陽性藥物組、中藥治療組、聯合用藥組的IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA的表達水平均明顯降低（P<0.05），其中聯合用藥組上述蛋白及mRNA表達水平明顯低于陽性藥物組及中藥治療組（P<0.05），而陽性藥物組的IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA的表達水平均明顯高于中藥治療組（P<0.05）。詳見表6—7、圖3。

3 討論

目前，NPM的發生、發展及治療相關機制仍未完全闡明。現代醫學認為，NPM的發生受自身免疫功能異常、反復發生的炎癥感染、泌乳素異常分泌、基因多態性、外來損傷等因素影響，同時與體內的多個信號通路及生物學過程調控的生理病理改變密切相關[12-13]。在治療上多采取手術治療、抗感染治療、激素治療、免疫治療等方式，但往往臨床效果欠佳。KONG等[14]研究表明，NPM的發生與炎癥因子IL-6密切相關，由其作為啟動子的JAK2/STAT3信號通路目前已被證實是調控女性泌乳素增高的關鍵信號通路，同時LIU等[15]認為其可能是導致NPM發生、發展的重要信號通路。

通常認為，IL-6/JAK2/STAT3信號轉導途徑是細胞內調控轉錄的關鍵通路。IL-6作為炎性應激的啟動子激活JAK2蛋白，其能夠激活細胞內的STAT3蛋白促進泌乳素的分泌，同時使得促炎因子積聚在乳腺部位，STAT3蛋白激活后，其磷酸化水平增加，發生活化并進入細胞核，入核后的STAT3能夠啟動基因Caspase-9、BAX等凋亡基因的表達，并促進IL-6蛋白的表達，前者介導細胞凋亡水平加快，后者介導炎性反應加劇，二者之間往往形成惡性循環，Caspase-9、BAX等凋亡基因可促進炎性反應，反之亦然，導致大量的炎性物質釋放至細胞外，造成強烈的炎性反應[16-18]。ZHANG等[19]研究證實，IL-6/JAK2/STAT3信號通路的激活機制屬于級聯反應，一旦該信號通路過度激活，促進局部的炎性反應及自身免疫抵抗，從而發生超量的免疫、炎性反應及局部損傷。在臨床中，NPM患者往往在乳房局部發生非乳房部位的結節性紅斑、關節炎等表現。由此可見，IL-6/JAK2/STAT3信號通路介導的炎癥以及自身免疫應答反應是NPM發生、發展的兩大重要因素。在本研究動物模型的選擇上，由于目前臨床上多數NPM患者在病理上可發現肉芽腫[20]，因此，選取人NPM組織和弗氏完全佐試劑混合勻漿后進行造模的方法構建NPM大鼠模型，造模成功率較高，存在較好的創新性，值得進一步推廣，亦將在接下來的研究中繼續使用。

中醫學認為，NPM多屬于“粉刺性乳癰”范疇，清代名醫葉桂在《臨證指南醫案·卷九》中提出：“（女子）乳房以肝為先天”，肝氣郁結，拂郁難解，日久痰瘀結聚乳房局部，加之脾胃濕熱，熱盛肉腐，腫塊難消，形成難膿、難潰、難斂之有形包塊，日久遷延，頗為棘手，患者痛苦不堪。古今醫家多從清熱、化痰、散瘀等治法著手，可起到較顯著的臨床療效。西黃膠囊是中醫外科經典方劑西黃丸的膠囊劑型，其由牛黃、麝香、乳香、沒藥等藥物組成，方簡力專，能清熱結、通瘀滯、消腫止痛。顧媛媛等[21]研究證實，西黃丸具有改善局部內環境免疫穩態、緩解炎性反應的功能。目前有關西黃膠囊治療NPM的藥效機制研究及基礎研究較為少見，多數研究屬于個案分析及臨床觀察，因此本研究具有較高的創新性。

本研究結果顯示，西黃膠囊能有效促進NPM大鼠模型創面愈合，調控BAX、Bcl-2等凋亡因子改善局部病理情況，抑制局部炎性反應程度，同時降低NPM大鼠模型乳腺組織IL-6、JAK2、STAT3、Caspase-9蛋白及mRNA表達水平，其中聯合用藥組效果最佳，凸顯出中西醫結合治療NPM的“協同增效”作用。研究IL-6/JAK2/STAT3信號通路在NPM的具體作用機制，為本病治療提供了新的思路及方法，是較為值得去嘗試的重要研究方向之一。綜上所述，西黃膠囊能有效促進NPM大鼠模型的乳腺組織創面愈合，抑制乳腺組織細胞凋亡及炎癥反應，其作用機制可能與西黃膠囊抑制IL-6/JAK2/STAT3信號通路相關。

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（本文編輯? 匡靜之）