中藥通過調控PGC-1α治療非酒精性脂肪肝病的研究進展

李亞楠，彭泉，馮馨瑤，康徐瑞，陳伶利，成細華

〔摘要〕 非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）是一種以肝細胞內脂質的異常累積為特征的代謝性疾病，包括單純性脂肪肝（simple fatty liver， SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）及相關肝硬化和肝細胞癌。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α， PGC-1α）是一種轉錄共激活因子，能調控能量代謝，在線粒體的生物合成、糖脂代謝、機體適應性產熱等過程中發揮著重要作用。NAFLD存在復雜的病因病機，臨床上尚無有效治療手段和特效藥。中藥擅長多靶點、多途徑治療疾病，臨床已廣泛用于治療NAFLD。本文綜述中藥調控PGC-1α，從影響胰島素抵抗、脂質堆積、氧化應激、炎癥反應等方面改善NAFLD，為中藥治療NAFLD機制研究提供部分參考。

〔關鍵詞〕 非酒精性脂肪肝病；中藥；PGC-1α；胰島素抵抗；炎癥；氧化應激

〔中圖分類號〕R285.5? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.07.029

Research progress on treating non-alcoholic fatty liver disease by regulating PGC-1α with Chinese medicines

LI Yanan1， PENG Quan2， FENG Xinyao1， KANG Xurui1， CHEN Lingli1， CHENG Xihua1*

1. Medical School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina， Changchun University of Chinese Medicine， Changchun， Jilin 130117， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a metabolic disorder characterized by abnormal accumulation of lipids， including simple fatty liver （SFL）， non-alcoholic steatohepatitis （NASH）， and associated cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α （PGC-1α） is a transcriptional coactivator that regulates energy metabolism and plays an important role in processes such as mitochondrial biosynthesis， glycolipid metabolism， and adaptive thermogenesis in the body. Due to the complex etiology and pathogenesis of NAFLD， there is no effective treatment or specific drug in clinic. Chinese medicines can treat diseases through multiple targets and pathways， which has been widely used clinically for the treatment of NAFLD. This paper reviews the regulation of PGC-1α by Chinese medicines from the aspects of affecting insulin resistance， lipid accumulation， oxidative stress， and inflammatory response， providing some references for mechanism research of Chinese medicines in treating NAFLD.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 non-alcoholic fatty liver disease; Chinese medicines; proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α; insulin resistance; inflammation; oxidative stress

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）指除酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷，包括單純性脂肪肝（simple fatty liver， SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）及相關的肝硬化和肝細胞癌。我國成人NAFLD患病率高達29.81%，男性患病率（37.11%）明顯高于女性（22.67%）[1]。NAFLD的發病機制仍無定論，胰島素抵抗（insulin resistance， IR）、氧化應激、炎癥、脂毒性、脂肪因子等在NAFLD的發生發展中均發揮著關鍵作用。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α， PGC-1α）是線粒體生物合成的關鍵調節因子，調節能量穩態，參與NAFLD、心血管疾病、糖尿病腎病、腫瘤以及神經退行性疾病等的發生發展。中藥在治療NAFLD中發揮了其獨特優勢，本文綜述中藥調控PGC-1α治療NAFLD的研究成果，為中醫藥治療NAFLD提供更廣闊的視野。

1 PGC-1α的生物學功能

PGC-1家族由PGC-1α、PGC-1β和PRC（PGC-1相關的共激活因子）3個成員組成，PGC-1α是1998年由PUIGSERVER在棕色脂肪組織中發現并命名[2]。PGC-1α是一種營養信號感知分子，是能量代謝關鍵調控因子，在心臟、肝臟、骨骼肌、大腦等能量代謝旺盛的組織器官中呈現高表達，在線粒體的生物合成、糖脂代謝、機體適應性產熱、骨骼肌纖維類型轉換中發揮著重要作用，同時還可以調節內皮細胞的穩態。PGC-1α在NAFLD、心血管疾病、糖尿病腎病、腫瘤以及神經退行性疾病等患者中的表達異常，有可能成為NAFLD等疾病治療的新靶點[3]。

PGC-1α可調節多種轉錄因子的活性，主要包括核受體-雌激素相關受體（estrogen-relatedreceptor， ERR）、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxidase proliferation activated receptor， PPAR）、非核受體-核呼吸因子（nuclear respiratory factor， NRF）和叉頭盒受體O1（forkhead box protein O1， FoxO1）等。ERRα與PGC-1α結合，可調節參與脂質和葡萄糖代謝的線粒體呼吸復合物和代謝酶的基因表達，以及編碼三羧酸循環、線粒體氧化磷酸化和脂肪酸β氧化酶的基因表達；研究表明，抑制ERRα可阻斷由高碳水化合物飲食或高脂飲食誘導的NAFLD發展[4]。PPARα主要富集在肝臟中，研究發現，在新西蘭肥胖小鼠中脂肪酸和膽固醇代謝主要受PGC-1α/ PPARα途徑的影響[5]；PPARγ可上調脂聯素的表達，增加循環脂聯素含量，循環脂聯素與肝臟中的受體結合，引發信號級聯反應，導致IR和糖異生減少，β氧化增加，從而減少肝細胞脂肪堆積[6]。PGC-1α的激活可促進Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1， Keap1）與核因子紅細胞系2相關因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2， NRF2）的解離，從而使NRF2入核，激活一系列的抗氧化反應，在NAFLD中發揮保護作用[7]；PGC-1α可激活NRF1，提高NRF1靶基因如線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A， mtTFA）的轉錄，mtTFA活化后易位至線粒體，活化mtDNA的轉錄及復制，增加了線粒體的生物發生[8]。FoxO1是調節肝臟脂質代謝的重要轉錄因子，研究發現，抑制FoxO1泛素化和蛋白酶體降解可加重脂肪肝[9]。臨床研究顯示，肝臟中PGC-1α mRNA的低表達是NAFLD的重要病因之一[10-11]。

2 中藥調控PGC-1α防治NAFLD

NAFLD的特征是脂質積累過多、炎癥和氧化還原穩態不平衡。在NAFLD期間，肝細胞不再耐受累積的脂肪酸毒性，導致細胞線粒體β氧化和內質網應激等功能障礙，隨后過量產生內源性活性物質[由活性氧（reactive oxygen species， ROS）、活性氮（reactive nitrogen species， RNS）和活性硫物質（reactive sulfur substance， RSS）組成]導致肝細胞損傷，促進炎癥細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-10）的分泌和細胞死亡，而線粒體和過氧化物酶體中的促炎信號通路導致抗氧化穩態失調。

NAFLD屬于中醫學“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇，其發病原因與飲食不節、情志失調、勞逸失度等有關，導致痰、濕、濁、瘀、熱伏結肝體。中醫藥治療肝臟疾病，具有標本兼治、毒副作用小、耐藥性低的優勢[12]。然而，其基礎研究欠深入、藥物作用機制不明等問題一直困擾著其發展。新近研究表明，PGC-1α在中藥防治肝臟疾病中成為新的研究熱點[13-14]。下文對中藥調控PGC-1α治療NAFLD的核心文獻進行總結，以期為中藥治療NAFLD的機制研究提供部分參考。

2.1? 中藥調控PGC-1α影響IR與糖脂代謝改善NAFLD

IR與NAFLD互為因果，可促進NAFLD的發生發展。IR引起外周脂肪組織分解，過多的脂肪酸進入肝臟蓄積，同時肝臟脂肪堆積加重IR，通常伴隨著線粒體功能障礙，導致糖脂代謝紊亂。PGC-1α能夠通過蛋白激酶B（protein kinase B， PKB）產生的胰島素受體信號調節胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1， IRS1）和胰島素受體底物2（insulin receptor substrate 2， IRS2）之間的平衡，在糖異生的控制中起著雙重作用。NAFLD小鼠肝臟乙酰CoA羧化酶（acetyl CoA carboxylase， ACC）、膽固醇調節元件結合蛋白1（sterol-regulatory regulatory element binding protein 1， SREBP1）及其脂生成靶基因[硬脂酰輔酶Al（Stearoyl Coenzyme A1， SCA1）和脂肪酸合酶基因（fatty acid synthase， FAS）]的蛋白表達上調，而參與脂肪酸β氧化的蛋白[如PPARα、PGC-1α、肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitine palmitoyl transferase 1， CPT1）、過氧化物酶體酰輔酶A氧化酶1（peroxisome acyl coa oxidase acyl-CoA oxidase， ACOX1）和人線粒體解偶聯蛋白2（recombinant uncoupling protein 2， UCP2）]以及PGC-1α上游介質沉默信息調節因子1（silent mating type information regulation 1， SIRT1）和AMP依賴蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase α， AMPKα）表達下調，調控PGC-1α通路可改善肝臟脂質積累[15]。

中藥復方糖肝康治療糖尿病脂肪肝大鼠，抑制肝臟組織PGC-1α的異常表達，通過調節糖脂代謝紊亂和胰島素敏感性而改善肝臟脂肪變性[16]。研究發現，三黃湯預防NAFLD機制是通過激活PGC-1α及其下游信號通路來實現的[17]。平湯方治療NAFLD模型大鼠，發現肝臟PGC-1α、PPARα等關鍵脂解調節基因的表達上調，而脂肪生成基因如SREBPc等的表達下降，證明平糖方通過調節PGC-1α信號通路，減輕了肝臟脂肪變性[18]。澤瀉湯處理棕櫚酸誘導的脂質堆積細胞模型和高脂誘導的非酒精性脂肪肝動物模型，激活了PGC-1α，并上調其靶基因酰基輔酶A脫氫酶（acyl-Coenzyme A dehydrogenase， ACADS）、CPT1α、CPT1β、線粒體棕色脂肪解偶聯蛋白1（recombinant uncoupling protein 1， UCP1）、長鏈脂肪酸輔酶A連接酶1（long chain fatty acid coenzyme A ligase 1， ACSL1）、NRF1等的表達，從而改善了肝細胞脂質堆積[19]。虎金方治療高脂飲食（high fat diet， HFD）喂養的C57/BL6J小鼠，明顯減少肝細胞脂肪堆積，其作用機制可能與其調節SIRT1/PPAR-α通路、減輕肝臟脂質沉積有關[13]。藜麥復合物處理高脂飲食喂養的C57BL/6J小鼠，可明顯降低血清谷草轉氨酶（aspartate transaminase， AST）、甘油三酯（triglyceride， TG）、纖維蛋白原（fibrinogen， FBG）、空腹胰島素（fasting insulin， FINS）含量以及胰島素抵抗指數（insulin resistance index， IRI），明顯升高肝臟組織SIRT1、PGC-1α蛋白表達水平，表明藜麥復合物可能通過促進SIRT1/PGC-1α的表達改善胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂，從而減輕糖尿病肝損傷[20]。

中藥單體白藜蘆醇可激活肥胖男性肌肉組織AMPK，增加SIRT1和PGC-1α蛋白水平，促進肌肉線粒體呼吸和產熱，從而減少肝臟脂質合成，改善飲食引起的脂肪肝[21]。金線蓮多糖可能激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信號通路促進脂肪產熱，增加葡萄糖耐量和胰島素敏感性，從而通過減少脂質合成和增加氧化來減少肝臟脂質積累[14]。桑根酮C可明顯下降HepG2細胞內脂滴數及TG含量，升高PGC-1α、PPARα、CPT-1、SIRT1的mRNA和蛋白表達水平，改善HepG2細胞的脂質蓄積[22]。淫羊藿苷可上調NAFLD大鼠肝組織AMPKα1、PGC-1α、葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4， GLUT4）、CPT-1、B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）蛋白相對表達量，下調了ACC蛋白相對表達量，從而改善了肝臟脂肪變性[23]。紅景天根可通過調節PGC-1α信號通路，改善SD大鼠肝脂肪變性[24]。

2.2? 中藥調控PGC-1α減少炎癥反應改善NAFLD

體內炎癥因子失衡參與NAFLD的第2次打擊，并推進NAFLD進程。臨床NAFLD患者血清中，TNF-α、IL-6、IL-10和高敏C反應蛋白含量顯著升高。高濃度棕櫚酸鹽和膽固醇處理后的HepG2細胞，檢測到PGC-1α蛋白表達下調，同時激活了核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）信號，導致TNF-α蛋白質水平上升，而非甾體抗炎藥阿司匹林治療可調節以上蛋白表達，緩解炎癥[25]。

中藥復方苓桂術甘湯加味通過調節PI3K-Akt/mTOR-S6K1/AMPK-PGC-1α通路，改善糖脂代謝和炎癥[26]。葛根芩連湯聯合白藜蘆醇明顯升高NAFLD 模型大鼠肝臟SIRT1及PGC-1α mRNA的表達，同時下調NF-κB基因的表達，緩解NAFLD的進展[27]。

中藥單體山楂葉總黃酮上調了NAFLD大鼠肝臟法尼酯X受體（farnesoid X receptor， FXR）、PPARα、PGC-1α的表達，調節肝臟的脂質代謝，改善炎性反應[28]。枸杞多糖聯合有氧運動激活AMPK/PPARα/PGC-1α途徑，增加脂肪酸氧化，改善NASH鼠的肝臟炎癥[29]。異甘草素激活PGC-1α表達，抑制ROS、TNF-α、IL-1β和IL-6的表達，改善NAFLD肝臟組織的脂質積累和炎癥[30]。大葉茜草素上調AMPK、PPARγ、PGC-1α表達，降低磷酸化核因子-κB（phosphorylation nuclear factor-kappa B， pNF-κB）水平，改善NAFLD小鼠肝臟組織胞質內的脂滴積聚和炎性細胞浸潤[31]。慈姑多糖可上調PGC-1α mRNA表達，降低TNF-α、IL-6 mRNA表達，從而改善NAFLD小鼠肝臟組織胞質內的脂滴積聚和炎性細胞浸潤[32]。

2.3? 中藥調控PGC-1α減少氧化應激改善NAFLD

NAFLD與氧化應激密切相關，脂質代謝紊亂會導致肝臟脂質積聚，從而影響不同的ROS生成器，包括線粒體、內質網等。通過調查1651名脂肪肝指數>60和肝脂肪變性指數>36的NAFLD患者，發現血清高還原活性硫醇游離硫醇含量下降與NAFLD呈正相關[33]。在高脂肪高果糖飲食誘導形成NASH小鼠和棕櫚酸處理的HepG2肝細胞中，NRF2的核易位減少，抑制下游抗氧化基因的表達，增加細胞內ROS，從而導致肝細胞損傷。增加的細胞內ROS導致線粒體功能基因線粒體動力相關蛋白（dynamin-like protein 1， Drp1）、線粒體轉錄因子A（transcription factor A mitochondrial， TFAM）、PGC-1α和NRF1表達下調，導致線粒體損傷，加劇肝細胞氧化損傷，一氧化碳釋放分子A1可調節此過程[34]。

中藥復方護肝清脂片可激活AMPK和PPARα通路，增加肝脂肪變性L02 和 HepG2 細胞中谷胱甘肽（L-Glutathione， GSH）水平和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）活性，增強抗氧化，改善肝細胞脂肪變性[35]。離肝石六八味散上調NAFLD大鼠和脂肪變性HepG2細胞中PPARα、PPARβ和核因子κB抑制因子（recombinant inhibitory subunit of NF kappa B alpha， IκBα）表達，下調一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase， iNOS）表達，促進脂肪酸氧化，緩解氧化應激，改善肝細胞脂肪性變和損傷[36]。

中藥單體燈盞花乙素可調節 PPARγ/PGC-1α-NRF2信號通路，從而抗氧化改善肝損傷[37]。枸杞多糖聯合有氧運動能夠降低NAFLD大鼠脂代謝紊亂的程度，降低肝臟氧化應激的水平，這一過程可能與PGC-1α和Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing protein 5， FNDC5）mRNA表達上調有關[38]。槲皮素通過誘導PGC-1α表達，激活脂肪酸β氧化，減輕氧化應激以及抑制炎性反應，從而改善肝細胞損傷[39]。胡柚皮黃酮可調節SIRT1/PGC-1α信號通路，增強肝臟抗氧化能力，減少脂肪酸代謝過程中ROS的損傷，從而防治NASH的發生發展[40]。Acerola多糖激活NAFLD小鼠NRF2，抑制氧化應激，激活PGC-1α，降低UCP2表達，從而改善NAFLD[41]。

3 結語

NAFLD并非一種獨立的疾病，常常與代謝紊亂并存，合并肥胖、糖尿病、冠心病等。PGC-1α是線粒體生物合成的關鍵調節因子，研究證實PGC-1α通過IR、脂質堆積、氧化應激、炎癥反應等途徑參與了NAFLD的發生發展，在NAFLD中發揮著保護作用。

中藥防治NAFLD療效顯著，然而作用機制尚未完全闡明。近期研究顯示，中藥在靶向調控PGC-1α方面發揮重要作用，改善NAFLD的效果顯著。然而基礎研究不深入、藥物作用機制不清等問題一直困擾著中醫藥的發展。（1）中藥復方或單體作用于PGC-1α及其信號通路的具體靶點仍未系統闡明。當前研究集中在中醫藥可調節NAFLD肝細胞PGC-1α表達，以及同時存在IR、糖脂代謝、炎癥反應、氧化應激相關指標或基因表達變化，較少系統研究 PGC-1α信號的具體環節，限制了中醫藥作為精準醫療的應用。表觀遺傳學、代謝組學等新興組學有望為篩選、發現中醫藥的可能作用靶點帶來曙光。（2）PGC-1α信號通路目前沒有研發出臨床相關的診斷指標，臨床報道罕見；中藥調控PGC-1α作用于NAFLD的相關性研究大多為基礎研究，其相關性和作用機制的闡明急需臨床研究證實。（3）針灸治療肥胖、NAFLD和心血管等疾病具有臨床優勢，然而，基于PGC-1α信號的治療機制尚未得到很好闡明。綜上所述，進一步深入探究PGC-1α與NAFLD的關聯性，以及靶向調控機制，有望為中醫藥防治NAFLD帶來新的契機。

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（本文編輯? 匡靜之）