滋水清肝飲聯合莉芙敏治療陰虛肝旺型絕經綜合征的臨床研究

李 燕 胡佩玲 鄭樹霞

(1 山西省中醫院,太原,030012; 2 山西中醫藥大學,太原,030000)

絕經綜合征(Menopause Syndrome,MS)指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀,最明顯變化是卵巢功能衰退,隨后出現下丘腦-垂體功能退化,臨床表現為月經紊亂并伴有潮熱、心悸、失眠、頭痛、焦慮抑郁等神經或精神癥狀,潮熱癥狀每日可發作數次至十余次,嚴重影響日常生活及睡眠,高發階段在絕經前和絕經后5年左右[1]。中醫學中無此病名,但古代書籍“百合病”“臟燥”“年老血崩”等章節中有該病相關論述,根據臨床癥候群稱之為“絕經前后諸證”。在古人認識基礎上,現代中醫學者進行總結歸納,認為本病發生之本是腎虛,《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)及《中醫婦科學》相關內容中描述陰虛肝旺證、腎陰虛證、心腎不交證、腎陽虛證及腎陰陽俱虛證為主要證型[2-3],其中陰虛肝旺證最為常見。莉芙敏是從北美黑升麻根莖中提取的一種植物藥,不含雌激素,是美國婦產科醫學會推薦用藥[4-5]。本研究擬定了滋水清肝飲配合莉芙敏與單獨服用莉芙敏治療陰虛肝旺型MS,對比2組治療效果,為陰虛肝旺型MS患者臨床治療提供更有效、更安全的方法,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年1月在山西省中醫院就診的陰虛肝旺型絕經綜合征患者90例作為研究對象,按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組,每組45例。對照組年齡45～54歲之間,平均年齡(50.21±2.38)歲;病程1個月至3年,平均病程(16.52±5.30)個月。觀察組年齡46～55歲之間,平均年齡(50.86±2.06)歲;病程半個月至3年多不等,平均病程(17.14±5.12)個月。一般資料經統計學分析,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過(倫理審批號:SZYLY2019KY-0705)。

1.2 診斷標準 臨床表現及實驗室檢查結果符合MS西醫診斷標準者[1];主癥、次癥及舌脈符合中醫陰虛肝旺型MS診斷標準者[2]。

1.3 納入標準 1)符合以上診斷標準者;2)年齡在45～55歲之間,處于圍絕經期者;3)Kupperman絕經指數(Kupperman Menopausal Index,KMI)總積分≥15分者。

1.4 排除標準 1)近3個月內因本病或其他疾病有藥物服用史者;2)已納入其他臨床研究受試者;3)對實驗藥物成分過敏者;4)雙側卵巢囊腫、卵巢早衰、卵巢已切除者;5)肝腎功能異常者及合并有心血管、血液系統疾病、其他婦科疾病或精神病者;6)有明顯的兼雜癥或并發癥者。

1.5 脫落與剔除標準 1)依從性差者;2)研究期間出現其他疾病者;3)出現嚴重不良反應不宜繼續受試者;4)因自身原因退出試驗者。治療中對照組有3例因依從性差脫落,觀察組中有1例因自身原因退出試驗,1例因依從性差脫落,其余患者均順利完成研究。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 對照組給予莉芙敏片(夏菩天然藥物制藥公司,德國,注冊證號Z20130001)0.28 g/次,早晚各1次用水吞服,連續服用12周。

1.6.2 觀察組 觀察組給予滋水清肝飲聯合莉芙敏治療,莉芙敏服用方法與對照組相同。滋水清肝飲方藥組成:熟地黃10 g、山梔子10 g、山藥10 g、山茱萸10 g、當歸10 g、白芍12 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、澤瀉10 g、柴胡6 g、酸棗仁10 g。所有中藥顆粒劑由我院中藥免煎顆粒藥房提供,每日1劑,300 mL開水沖化后攪拌均勻,密封3 min后平均分為2份,早晚飯后半小時溫熱服用1次。4周為1個療程,連續治療3個療程。

1.7 觀察指標 1)KMI指數總分:在入組時、治療4周、8周、12周時根據癥狀填寫改良版KMI量表,該量表中包含11項癥狀,單項癥狀評分=指數×癥狀程度。潮熱汗出指數為4,感覺異常、失眠及焦慮指數均為2,憂郁、頭暈、疲乏無力、肌肉關節痛、頭痛、心悸及皮膚蟻走感指數均為1。單項癥狀發病從無、偶發、持續到影響生活分別為0、1、2、3分。將所有單項癥狀評分相加為KMI總分,總分在0～51分,分值越高,病情越嚴重。2)絕經期生命質量:在入組時、治療4周、8周、12周時使用MENQOL中文版評價絕經期婦女生命質量[6-7],該量表由楊洪艷翻譯,測試后具有較好的信效度,能有效評價我國絕經期婦女生命質量,包含血管舒縮(3個癥狀)、心理(7個癥狀)、生理(16個癥狀)及性生活(3個癥狀)4個維度29個癥狀,每個癥狀嚴重程度分為0～6共7個等級,分別為0～6分,每個維度獨立計分。3)實驗室指標:所有患者分別在入組時、治療4周、8周、12周時晨起8～10時空腹抽取肘靜脈血送檢,使用磁微粒化學發光法檢測,項目包括血清促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone,FSH)及雌二醇(Estrogen,E2),5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)采用酶聯免疫吸附試驗法測定。4)安全性指標:所有患者定期行血尿便常規、肝腎功能、心電圖檢查,并評估不良反應,如胃腸道反應、肝區疼痛、乳房脹痛、腹痛、陰道出血、頭痛、體質量增加等。

1.8 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中治療月經失調療效擬定療效標準,療效指數計算公式采用尼莫地平法,療效指數=(治療前中醫證候總積分-治療后中醫證候總積分)/治療前中醫證候總積分×100%。各主癥與次癥積分相加的總分為中醫證候積分,舌苔、脈象不計入評分。主癥:月經紊亂從無、偶爾、經常到持續發生,烘熱汗出從無、<3次/d、3～9次/d到>10次/d,積分分別為0分、2分、4分、6分。次癥:失眠、心煩易怒、情志異常、頭痛頭暈、兩目干澀、胸悶脅痛發生頻率從無、偶爾、經常到持續發生積分分別為0分、1分、2分、3分。中醫證候療效判定:痊愈為癥狀消失,療效指數≥90%;顯效為癥狀明顯好轉,療效指數在75%～90%之間;有效為癥狀有所好轉,療效指數在30%～75%之間;無效為癥狀無改善或加重,療效指數<30%。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。治療12周后判定療效。

2 結果

2.1 2組患者治療12周后中醫證候療效比較 治療12周后,對照組總有效率為78.57%,觀察組為95.35%,2組總有效率比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療12周后中醫證候療效比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后KMI積分比較 治療前,2組患者KMI積分比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療第4周、8周及12周時,觀察組KMI積分低于對照組,2組比較差異有統計學意義(P<0.01)。經重復測量方差分析組別×時點交互效應顯著(P<0.05),表明2組患者KMI積分隨著時點變化趨勢不一致。見表2,圖1。

表2 治療前后KMI積分比較分)

圖1 2組患者治療前后KMI積分變化趨勢

2.3 2組患者治療前后MENQOL評分比較 治療前,2組患者MENQOL量表各維度積分比較,差異無統計學意義(P>0.05);在治療第4周、8周及12周時,觀察組血管舒縮維度積分低于對照組(P<0.05);治療12周時,觀察組心理維度積分低于對照組(P<0.05);治療8周及12周時,觀察組生理及性生活維度積分低于對照組(均P<0.05)。經重復測量方差分析4個維度組別×時點交互效應顯著(P<0.05),表明2組患者MENQOL量表各維度積分隨著時點變化趨勢不一致。見表2,圖2。

表2 2組患者治療前后MENQOL評分比較分)

圖2 2組患者治療前后MENQOL量表各維度積分變化趨勢

2.4 2組患者治療前后血清FSH及E2比較 2組患者在入組時、治療4周、8周及12周時血清FSH及E2間比較差異無統計學意義(P>0.05)。經重復測量方差分析時點效應差異無統計學意義(P>0.05),說明當不考慮組別時,所有患者血清FSH及E2不會隨著時點變化而變化;組別×時點交互效應差異無統計學意義(P>0.05),說明2組患者血清FSH及E2隨著時點變化趨勢一致。見表3,圖3。

表3 2組患者治療前后血清FSH及E2比較

圖3 2組患者治療前后血清FSH及E2變化趨勢

2.5 2組患者治療前后血清5-HT比較 治療前2組患者血清5-HT間比較差異無統計學意義(P>0.05),在治療4周、8周及12周時觀察組血清5-HT均高于對照組(均P<0.05)。經重復測量方差分析血清5-HT組別×時點交互效應顯著(P<0.05),表明2組患者血清5-HT水平隨著時點變化趨勢不一致。見表4,圖4。

表4 2組患者治療前后血清5-HT比較

圖4 2組患者治療前后血清5-HT變化趨勢

2.6 2組患者不良反應和安全性指標比較 治療過程中所有患者血尿便常規、肝腎功能、心電圖指標均在正常范圍內。對照組有2例出現胃腸道反應,1例出現乳房脹痛;觀察組1例出現腹痛,未做特殊處理均好轉,2組不良反應比較,差異無統計學意義(χ2=0.288,P=0.592)。

3 討論

MS好發年齡為45～55歲女性,隨著生活節奏和壓力的改變,MS發病率有上升趨勢,且呈現年輕化[8]。圍絕經期卵巢功能衰退,性激素水平下降造成自主神經功能紊亂,引起一系列軀體及精神心理癥狀。我國約三分之一圍絕經期女性因為MS嚴重影響正常生活、工作及家庭關系,因此需高度重視MS的防治工作。目前,西醫治療目標為緩解近期癥狀,主要治療方法為激素補充治療,臨床研究證實激素補充療法對于MS患者具有較好療效,但對肝臟有一定損害,長期使用會出現突破性出血、心血管疾病、血栓性疾病及潛在腫瘤風險,治療中需反復評估獲益和風險,由于潛在風險及停藥反應人們感到畏懼,在我國尚未被廣泛接受。

本項目針對MS主要證型及病因病機,采用立法組方滋水清肝飲配合莉芙敏治療陰虛肝旺型MS,與單獨服用莉芙敏進行比較,為尋找治療此證型最佳方案提供參考依據。夏桂成教授認為該病本質為腎陰虧虛,癸水不足,病發在心肝火旺、心神不寧,治在滋腎清心,疏導安神。我院學者在夏教授經驗方基礎上,根據常年臨床經驗總結出治療陰虛肝旺型MS的經驗方滋水清肝飲,該方出自《醫宗己任編》,由六味地黃丸合丹梔逍遙散加減而成,方中熟地黃滋水養陰,山梔子清肝解郁,二藥配合,共奏滋水清肝之功,為君;山茱萸、山藥養肝益脾;當歸、白芍養血柔肝,四藥助熟地黃增強滋陰補腎之功,為臣;牡丹皮、澤瀉清泄肝腎之火,輔山梔子清肝泄熱。其中,澤瀉泄腎濁為熟地黃補腎之助,并可使熟地黃補而不滯,牡丹皮尚可制山茱萸之溫澀;酸棗仁甘酸性平,入心肝二經,既能養肝血,又可安心神;茯苓淡滲,既助山藥補脾滋腎,又協助酸棗仁寧心安神;柴胡疏肝以條達肝氣,通暢經絡,以上為佐使。全方滋水清肝,使腎水得滋,肝熱得清,經絡得以通暢,諸癥得除。莉芙敏通過發揮雌激素樣作用緩解患者癥狀,二者合用后總有效率提高,治療12周后觀察組中醫證候療效總有效率為95.35%,明顯高于對照組的78.57%,組間比較有統計學意義(P<0.05),說明在治療陰虛肝旺型MS時聯合用藥治療效果優于單獨服用莉芙敏,能明顯減輕陰虛肝旺型MS患者癥狀。

現代藥理學研究表明,地黃的有效成分為地黃多糖,付昊等[9]通過基礎實驗證實熟地黃多糖具有抑制自由基產生起到抗氧化、抗衰老作用。山梔子有效成分為環烯醚萜類和西紅花苷類,梔子苷為主要活性成分,具有抗炎鎮痛、保肝、抗氧化功效[10-11]。山藥主要化學成分為山藥多糖、氨基酸、微量元素及尿囊素等,山藥多糖具有清除自由基、抗氧化,促進胃排空,增強小腸吸收,保護免疫器官,延緩衰老等作用[12]。尿囊素具有滋潤皮膚,增加皮膚彈性,緩解皮膚干燥功效。山茱萸含有多種有效成分,對機體免疫、循環、神經及泌尿系統均有作用,其中,主要藥效成分為環烯醚萜及其苷、三萜及多糖類,主要藥理作用為抗腫瘤、抗氧化、保護心肌、保護肝臟、調節骨代謝、抗衰老等[13]。山茱萸環烯醚萜苷能改善血管性癡呆大鼠學習記憶能力[14]。熊果酸屬于三萜類化合物,具有清除自由基,抗皮膚衰老和減少肝細胞損傷的作用[15]。當歸主要成分為揮發油、有機酸類、香豆素類等,具有抗腫瘤、鎮痛、調節免疫、抗抑郁等功效[16]。白芍的主要化學成分有單萜及其糖苷類、三萜類、黃酮類等,研究表明,白芍具有抗炎、保肝、鎮痛等藥理作用[17]。牡丹皮中具有生物活性的主要成分為酚及酚苷類、單萜苷類、黃酮類等,具有抗心律失常、抗炎鎮痛、抗血栓、免疫調節等作用[18]。芍藥苷屬于單萜類糖苷化合物,是芍藥和牡丹的主要有效成分,具有抗抑郁作用[19]。茯苓主要成分為三萜類、多糖類,具有抗炎、保肝、增強免疫功能、鎮靜、鎮吐作用[20]。澤瀉主要化學成分為三萜及倍半萜,主要藥理活性為保肝、抗炎、抗氧化損傷等[21]。柴胡主要化學成分為柴胡皂苷、揮發油、多糖等,主要藥理作用為免疫調節、抗抑郁、保肝、抗炎等[22]。酸棗仁主要化學成分為酸棗仁油、總黃酮類、多酮類、三萜類及皂苷類,具有鎮靜催眠作用[23-24]。所有方藥合用具有調節免疫功能、抗氧化、抗衰老、鎮靜催眠、抗抑郁、抗炎鎮痛、調節胃腸功能等作用,從而改善陰虛肝旺型MS臨床癥狀。

從KMI積分上來看,在治療4周、8周及12周時,觀察組患者積分均低于對照組(均P<0.05),重復測量分析交互反應顯著,表明聯合用藥時,患者KMI積分下降趨勢更為明顯,更有利于其病情改善。從治療前后絕經期生命質量量表來看,在治療4周時,觀察組血管舒縮維度積分低于對照組,治療8周時,血管舒縮、生理及性生活維度積分低于對照組,治療12周時,4個維度積分均低于對照組,經重復測量方差分析4個維度交互效應顯著(P<0.05),結果表明,聯合用藥對于改善MS患者生命質量更有優勢。治療過程中2組患者血清FSH及E2水平相當(均P>0.05),經重復測量方差分析時點效應、交互效應差異均無統計學意義(均P>0.05),表明無論單獨服用莉芙敏還是聯合滋水清肝飲均不足以影響血清FSH及E2的表達水平,因此適用于有激素補充治療禁忌證的患者,如乳腺癌、性激素依賴性惡性腫瘤、動脈血栓栓塞性疾病等。在治療4周、8周及12周時觀察組血清5-HT均高于對照組(均P<0.05)。經重復測量方差分析血清5-HT組別×時點交互效應顯著(P<0.05),表明聯合用藥更有利于提高血清5-HT表達水平,從而有效緩解抑郁癥狀。在治療期間2組患者不良反應發生率相當(P>0.05),未做特殊處理均好轉,未出現過敏反應,不良反應少,安全性值得信任。本研究不足之處為對比指標多為癥狀分析,避免不了主觀因素的影響,在今后立項中尋求更多的客觀治療進一步分析滋水清肝飲的臨床價值。

綜上所述,滋水清肝飲聯合莉芙敏能更好地改善陰虛肝旺型MS患者臨床癥狀,提高該類患者絕經期生命質量,不影響患者激素水平,且不良反應輕微,優于單獨服用莉芙敏。

利益沖突聲明:無。