PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液治療高三酰甘油血癥2例報道

黎燚華,康 亮,李 榮,褚慶民

高三酰甘油血癥是代謝紊亂性疾病,其定義為血漿中三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L。眾多觀察性和遺傳流行病學數據提示,高三酰甘油血癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病間存在密切的因果關系,且嚴重的高三酰甘油血癥可增加病人罹患急性胰腺炎的風險[1]。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9型(PCSK9)抑制劑是一種新型的降脂藥物,可明顯降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。在一些針對LDL-C開展的PCSK9抑制劑的臨床研究中,PCSK9抑制劑同時表現出了降低TG的潛能,提示其可作為降低TG的藥物,但目前相關研究較少。本研究報道了2例高三酰甘油血癥病人在使用PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液后出現TG水平大幅降低的臨床案例,并進行文獻復習,回顧PCSK9抑制劑降低TG的相關作用機制研究,為進一步研究提供參考。

1 病例資料

病例[1]病人,男,40歲,因“反復胸悶半月余”于2020年9月10日入院。入院半月前無明顯誘因感胸悶,偶有胸骨旁壓榨樣疼痛,持續2～3 min,休息后可緩解,伴呼吸不暢,勞累后加重,未作系統診療,為進一步診治收入院。病人既往高脂血癥3年余,長期規律服用非諾貝特膠囊(每次200 mg,每日1次)。余病史無特殊。入院后繼續予口服非諾貝特膠囊(每次200 mg,每日1次),2020年9月11日檢查空腹血脂四項顯示:總膽固醇(TC)3.94 mmol/L,TG 5.79 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.82 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)1.38 mmol/L。并于2020年9月12日予依洛尤單抗注射液(廠家:Amgen Manufacturing Limited,產品批號:1115544)140 mg皮下注射1次,2020年9月15日復查空腹血脂四項顯示:TC 2.94 mmol/L,TG 2.69 mmol/L,HDL-C 0.96 mmol/L,LDL-C 1.20 mmol/L。

病例[2]病人,男,58歲,因“反復活動后氣促2年余,加重1周”于2020年9月8日入院。病人既往2年前因活動后氣促、心悸明顯不適至外院就診,診斷為“雙側肺動脈栓塞”,予規律服用華法林抗凝。既往有高血壓2級病史8年,2型糖尿病病史8年,高脂血癥多年,支氣管哮喘病史50年。長期規律口服華法林鈉片(每次3 mg,每日1次)、厄貝沙坦片(每次150 mg,每日1次)、鹽酸二甲雙胍片(每次500 mg,每日3次)、阿卡波糖片(每次50 mg,每日3次)、非諾貝特膠囊(每次200 mg,每日1次)。入院后繼續予上述藥物治療,2020年9月9日檢查空腹血脂四項顯示:TC 6.10 mmol/L,TG 8.14 mmol/L,HDL-C 0.57 mmol/L,LDL-C 2.67 mmol/L。于2020年9月10日予依洛尤單抗注射液(生產廠家:Amgen Manufacturing Limited,產品批號:1115544)140 mg皮下注射1次,2020年9月14日復查空腹血脂四項顯示:TC 4.45 mmol/L,TG 3.41 mmol/L,HDL-C 0.79 mmol/L,LDL-C 2.40 mmol/L。

2 討 論

依洛尤單抗注射液是目前已在我國上市的PCSK9抑制劑,屬于PCSK9的單克隆抗體,用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥。其通過特異性抑制PCSK9對低密度脂蛋白受體(LDLR)的結合降解效應,促進LDL-C被肝臟攝取,從而降低LDL-C[2]。依洛尤單抗注射液強大的降LDL-C作用已被證實,而對于本研究2例高三酰甘油血癥病人,依洛尤單抗注射液不僅可降低LDL-C水平,還可大幅降低TG水平。

眾多研究表明,PCSK9抑制劑具有降低TG的作用,但其作用強度及作用特點存在爭議。回顧多項PCSK9抑制劑的大規模臨床研究可發現,其對TG有一定的降低作用,與安慰劑相比,降幅可達33.7%,但也有部分研究發現其不具有降低TG的作用[3-9]。此外,由于目前PCSK9抑制劑的臨床研究主要圍繞LDL-C開展,所以大部分研究中受試者的基線TG水平均是正常的(<1.7 mmol/L)。而彭彥人等[10]納入了基線高TG水平的病人,發現依洛尤單抗注射液對基線正常(中位數1.22 mmol/L)或輕度升高(中位數1.86 mmol/L)病人的TG水平無影響,但可使基線中度升高(中位數2.83 mmol/L)和重度升高(中位數6.70 mmol/L)的病人TG水平分別降低46.37%和68.31%。本研究中2例病人基線TG都處于較高水平,但在使用PCSK9抑制劑后TG降幅均超過50%。由此可見,依洛尤單抗注射液確實具有降低TG的潛力,且其效力可能與病人基線TG水平呈正相關。另外,無論是本研究報道的病例,還是彭彥人等[10]研究中的TG降幅明顯者,都存在PCSK9抑制劑與非諾貝特聯用的情況,因此,PCSK9抑制劑與貝特類藥物在降低TG的過程是否存在協同增效作用值得進一步探討。

PCSK9抑制劑降低TG的作用已受到關注,但其中機制目前尚未明確。循環中TG需與蛋白質非共價結合后以脂蛋白的形式存在,其中富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL),這些脂蛋白決定著循環中的TG水平[11]。一般認為,血液中TG水平的影響因素可分為來源與去路兩大類,減少來源與增加去路是降低TG的重要途徑。目前臨床常用的貝特類藥物便是通過減少VLDL的合成,以及激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)而間接增加脂蛋白脂肪酶(LPL)合成,從而加速VLDL和乳糜微粒的分解代謝而發揮降低TG作用[12]?，F有研究發現,PCSK9抑制劑主要是通過特異性抑制PCSK9對低密度脂蛋白受體、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)、微粒體三酰甘油轉移蛋白(MTP)、細胞表面脂肪酸轉位酶(CD36)的作用,減少VLDL、乳糜微粒的合成并增加肝臟對中密度脂蛋白及外周組織對VLDL、乳糜微粒的降解以發揮降低TG作用[13]。

然而,PCSK9與LPL的關系尚未見相關研究,PCSK9抑制劑是否可通過LPL途徑發揮降低TG作用目前仍未明確。LPL是TG分解代謝的限速酶,其活性與數量是決定其生理作用的重要因素。具有活性的LPL需以二聚體形式存在,而該二聚體結構是不穩定的,易發生不可逆的構象變化,解離為非活性單體形式,PCSK9可以促進LPL二聚體解離而抑制其活性。亦不能排除PCSK9可直接或間接(如通過PPAR-α途徑)抑制LPL基因的轉錄與翻譯而減少LPL的數量。另外,LPL水解TG的過程需要載脂蛋白C-Ⅱ(ApoC-Ⅱ)的介導激活,PCSK9通過抑制載脂蛋白C-Ⅱ對LPL的激活而減少TG水解也可能是PCSK9升高TG水平的機制之一[14]。簡而言之,PCSK9可能具有減少LPL數量、抑制LPL活性及抑制LPL被載脂蛋白C-Ⅱ激活的作用,而依洛尤單抗注射液等PCSK9的單克隆抗體便是通過抑制這些途徑而發揮降低TG作用的,但需進一步研究證實。PCSK9對TG的影響很可能是以復雜網絡形式進行的,進一步研究PCSK9與LPL的關系可幫助明確PCSK9抑制劑降低TG的作用機制,并揭示其療效特點及預測其對人體可能存在的不良影響。

總之,PCSK9抑制劑依洛尤單抗注射液單用或與貝特類聯用可能發揮強大的降低TG作用,有望成為降低TG水平的優選藥物。但其降低TG的療效特點、安全性及具體作用機制目前尚未明確,需要進一步研究。