細(xì)胞療法在肝臟疾病臨床治療中的應(yīng)用及展望

王貴強(qiáng)

北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科, 北京 100034

1 免疫細(xì)胞療法在肝癌治療中的應(yīng)用

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)目前是全球第五大常見(jiàn)惡性腫瘤,也是癌癥相關(guān)死亡的第三大主要原因。HCC的治療已經(jīng)從單純的手術(shù)切除發(fā)展到微創(chuàng)治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)及靶向藥物的綜合治療模式,有效提高了HCC的治療效果,但仍然存在治療后復(fù)發(fā),整體預(yù)后差。細(xì)胞療法可以改善晚期HCC患者的治療效果和無(wú)復(fù)發(fā)生存期。該類細(xì)胞療法可用于肝臟惡性腫瘤的治療,其中免疫細(xì)胞種類主要包括淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(lymphatic factor activated killer cells, LAK)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer cells, CIK)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)以及基于腫瘤抗原特異性受體(tumor antigen specific T cell receptor, TCR)或嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)來(lái)進(jìn)行基因編輯改造的T淋巴細(xì)胞[1]。近年來(lái),已經(jīng)有相關(guān)臨床試驗(yàn)在肝癌治療方面初見(jiàn)成效,其中CAR-T、TIL以及NK細(xì)胞治療受到廣泛關(guān)注。

CAR-T療法在B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞惡性腫瘤中的應(yīng)用已經(jīng)證明了其在血液腫瘤的價(jià)值,然而對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果存在靶點(diǎn)逃避、靶向非腫瘤效應(yīng)、腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)受限以及免疫抑制微環(huán)境等問(wèn)題,需要在基礎(chǔ)研發(fā)上進(jìn)一步克服。HCC作為惡性程度較高的實(shí)體腫瘤,復(fù)雜的肝臟免疫抑制微環(huán)境是CAR-T治療的難點(diǎn), CAR-T療法聯(lián)合ICI已有初步數(shù)據(jù)顯示可提高療效,今后多靶點(diǎn)聯(lián)合治療可望達(dá)到更好的治療效果。

TIL來(lái)源于手術(shù)切除的肝癌組織,具有TCR的高度多樣性、優(yōu)異的浸潤(rùn)腫瘤部位的能力以及低毒性等優(yōu)勢(shì),被認(rèn)為有希望用于治療惡性實(shí)體腫瘤。在轉(zhuǎn)移性肺癌[2]、轉(zhuǎn)移性宮頸癌[3]、黑色素瘤[4]等實(shí)體腫瘤中治療效果顯著,相關(guān)成果也證明了對(duì)中晚期HCC患者治療的安全性和可行性[5]。但TIL來(lái)源有限,通常難以獲得足夠量的細(xì)胞用于治療,殺傷活性持久性和耗竭是TIL療法面臨的又一挑戰(zhàn)。因此對(duì)TIL進(jìn)行針對(duì)中央記憶型T淋巴細(xì)胞和記憶T淋巴細(xì)胞特殊亞群的擴(kuò)增、高通量有效性TIL篩選、基因編輯優(yōu)化TIL的靶向殺傷活性以及與ICI聯(lián)合應(yīng)用是解決TIL治療有效性的可能途徑。

NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞能廣泛識(shí)別,無(wú)需抗原呈遞,采用內(nèi)源性NK細(xì)胞或提供體外擴(kuò)增回輸可以作為腫瘤治療的重要手段[6]。NK細(xì)胞治療已經(jīng)在血液腫瘤、卵巢癌晚期[7]患者中展示了其抗腫瘤活性;針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期HCC患者,局部大劑量NK細(xì)胞輸注已被證明是安全有效的[8]。NK細(xì)胞的克隆特異性相對(duì)有限,記憶能力不如T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞持久,HCC患者存在NK細(xì)胞功能障礙等影響該療法臨床應(yīng)用效果。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)可以無(wú)限增殖,可特異性誘導(dǎo)NK細(xì)胞擴(kuò)增[9],通過(guò)基因編輯技術(shù),改變NK細(xì)胞的結(jié)構(gòu)域來(lái)增強(qiáng)殺傷活性而制備CAR-NK細(xì)胞將是NK細(xì)胞治療肝癌的一種途徑。

2 干細(xì)胞治療在肝病中的應(yīng)用

各種原因?qū)е碌氖Т鷥敻斡不⒏嗡ソ叩冉K末期肝病目前除肝移植外尚無(wú)有效治療手段。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal cell, MSC)治療失代償性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及肝衰竭已經(jīng)初步獲得臨床有效性的結(jié)果[10-12],對(duì)肝移植后排斥反應(yīng)也同樣有效[13]。MSC制備工藝簡(jiǎn)單,凍存簡(jiǎn)便,可以方便、及時(shí)地應(yīng)用于患者,安全性好。但MSC存在來(lái)源受限、分化不確定、歸巢到肝臟細(xì)胞的比例較低、定植肝臟的MSC效能轉(zhuǎn)歸差等瓶頸問(wèn)題。iPSC來(lái)源的MSC解決了來(lái)源的限制,可通過(guò)基因編輯等技術(shù)靶向歸巢肝臟并調(diào)控炎癥基因表達(dá)、促進(jìn)肝臟再生等,可望在肝臟疾病的治療中發(fā)揮作用。

3 小結(jié)

免疫細(xì)胞和干細(xì)胞治療在肝病領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景,一些初步臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果,但是大部分研究距臨床應(yīng)用仍有一段距離,需在細(xì)胞療法的特異性、安全性和可控性上更加精進(jìn)。期待臨床專家積極開(kāi)展細(xì)胞治療研究項(xiàng)目,為肝病細(xì)胞治療提供更多證據(jù)支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。