重型地中海貧血伴鐵過載患兒內分泌功能損害的研究

申琰軍，王 菲，李水連，唐華利

（桂林市婦幼保健院兒一科，廣西 桂林 541001）

地中海貧血屬于臨床常見病，發病率高，治療難度大，根據患者的疾病嚴重程度，可以分為輕、中、重3 種[1-2]。對于重型地中海貧血而言，進行高量輸血能夠有效地改善患者的臨床癥狀和表現，但是也要面臨鐵過載引發并發癥的風險。過多的鐵沉積在肝、脾、胰、心、腎、垂體，可影響器官功能。有研究指出，鐵過載可引起垂體功能減退等多種嚴重的不良情況，最終可導致患者死亡[3]。因此，積極研究鐵過載對重型地中海貧血患者內分泌功能的實際影響具有較強的現實意義。本研究中，筆者選取我院2019 年10月至2021 年10 月收治的60 例重型地中海貧血伴鐵過載患兒進行研究，旨在分析重型地中海貧血伴鐵過載患兒的內分泌功能損害情況。現將研究結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

從我院2019 年10 月至2021 年10 月收治的重型地中海貧血伴鐵過載患兒中隨機選擇60 例進行研究。其中男37 例，女23 例，年齡2.5 ～15 歲。納入標準：（1）經反向斑點雜交技術（RDB）檢測確定為β 地中海貧血；（2）血清鐵蛋白（SF）在1000 μg/L 以上；（3）已接受去鐵治療。將這60 例患兒設為觀察組。從同期在我院就診的患兒中隨機選擇50 例設為對照組，其中男30 例，女20 例，年齡2 ～10 歲，且經檢測血紅蛋白（Hb）均在100 g/L 以上。排除患有地中海貧血、各種器質性疾病以及內分泌疾病的患兒。兩組患兒的一般資料相比，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 生化和免疫學檢查 采集所有患兒的外周靜脈血，送檢。需要檢測的項目有：（1）鈣、磷；（2）甲狀旁腺激素；（3）游離甲狀腺素（FT4）；（4）鐵蛋白和促甲狀腺激素（TSH）；（5）游離三碘甲狀腺酪氨酸（FT3）。

1.2.2 性激素5 項 檢測項目包括：（1）卵泡刺激素（FSH）；（2）雌二醇（E2）；（3）促黃體生成素（LH）；（4）孕酮（P）；（5）睪酮（T）。

1.2.3 骨齡測試 進行X射線檢查，觀察患兒的左手掌、指、腕關節正位片，計算出骨齡。

1.2.4 評價甲狀腺功能 （1）甲狀腺功能減低：FT4水平下降，TSH 水平上升。（2）亞臨床甲狀腺功能減低：FT4處于正常水平，但TSH 水平上升。

1.2.5 評價生長發育和性腺發育情況 （1）生長發育：以0 ～15 歲身高體重標準表為依據，按照具體年齡對患兒進行評價。（2）青春期性發育：①女孩。9 歲以上每3 個月體檢1 次，檢查陰毛、腋毛、乳房發育及月經情況。②男孩。11 歲以上用睪丸計測量睪丸容積，并檢查胡須和喉結、聲音、肌肉骨骼發育情況。如果女孩在13 歲、男孩在14 歲尚未表現出青春期發育性征，或者出現發育緩慢、停滯，則視為青春期發育遲緩。

1.3 統計學處理

利用軟件SPSS 15.0 進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）或中位數和四分位數間距數[M（P25,P75）] 表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血生化、免疫指標比較

觀察組的血鈣、甲狀旁腺激素水平均顯著低于對照組（P＜0.05），血磷、骨鈣素、鐵蛋白水平均顯著高于對照組（P＜0.05）。具體結果見表1。對照組中無甲狀腺功能減低、亞臨床甲狀腺功能減低病例；觀察組中無甲狀腺功能減低病例，有亞臨床甲狀腺功能減低病例14 例（占23%）。對照組的甲狀旁腺激素水平均正常，觀察組中有甲狀旁腺激素水平偏低病例6 例。觀察組與對照組的HOMA-IR 指數相比差異不顯著（P＞0.05）。

表1 兩組患兒血生化、免疫指標的比較

2.2 骨齡、發育

觀察組骨齡落后、身高落后及體重低下的發生率均顯著高于對照組（P＜0.05）。具體結果見表2。

表2 兩組患兒骨齡、身高、體重的比較[例(%)]

2.3 青春期性發育和性激素

對照組患兒均發育正常。觀察組共有20 例患兒接受了性激素檢查，其中男10 例，女10 例。（1）男：年齡11 ～15 歲10 例，經檢查睪丸容積均為4 mL 以上，但均未出現胡須，喉結和聲音也未發生改變。（2）女：8 ～13 歲8 例，均未出現乳房發育現象，且無陰毛、腋毛，無月經來潮。其余2 例均在13 ～14 歲出現乳房發育，14 ～15 歲月經來潮，陰毛發育。20 例患兒中血清FSH、LH、E2、P 水平均低于本年齡段正常值的有14 例，占70.0%。

3 討論

對重型地中海貧血患兒來說，如果想要改善臨床癥狀和臨床表現，那么最為有效的方式是進行造血干細胞移植（這也是能夠根治重型地中海貧血的方法）。但是這種治療方式的實施具有很大的局限性，首先是供者來源的局限性較大，其次是移植后可能會出現多種并發癥，因此臨床上大多采用定期輸血的方式進行重型地中海貧血的治療[4]。對于重型β 地中海貧血患兒，臨床上在對其進行定期輸血時應注意以下幾點：（1）在患兒的Hb ＜90 g/L 時可對其進行輸血治療。（2）可以每個月輸血1 次，每次輸紅細胞0.5 ～1.0 單位/10 kg。輸血時間和輸血的次數等根據患兒的實際情況而定，一般需要在4 個小時內輸完，可以根據實際情況適當延長。（3）使輸血后Hb 維持在90 ～140 g/L。有研究發現，長期的輸血可導致患兒出現鐵過載現象，進而引發其他并發癥（會對患兒的甲狀腺功能產生影響，甚至是損傷）[5-7]。

3.1 甲狀旁腺功能

鐵過載相關甲狀旁腺功能低下的主要誘發原因是過量的鐵積累在甲狀旁腺處，導致患者的腺體細胞損傷，進而使甲狀旁腺功能受損[8-9]。本研究中，觀察組有10 例患兒的甲狀旁腺激素低于正常值，但患兒并未表現出抽搐等低血鈣情況，提示對于地中海貧血患兒，要注意對其血清鐵蛋白和甲狀旁腺功能的日常監測。

3.2 甲狀腺功能

本研究結果表明，觀察組共有14 例亞臨床甲狀腺功能減低病例，其TSH 水平均在接受左甲狀腺素片治療1 ～3 個月后恢復正常。

3.3 發育和性激素

有研究指出，鐵過載對丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）有損害，并且會對患者的生殖系統和生育功能產生影響，導致患者出現生育障礙等情況。張旸等[10]選取108 例重型地中海貧血患兒進行研究發現，10歲以上男性患兒中，6 例患兒的LH、FSH 及T 水平低于正常值，占66.67%(6/9) ；10 歲以上女性患兒中，5 例患兒的LH、E2、FSH 及P 水平低于正常值，占50%(5/10)。本研究中，觀察組患兒普遍存在發育遲緩的現象。說明地中海貧血并鐵過載患兒容易出現發育遲緩和性激素水平低下的現象。Sasima 等[11]選取出現性腺功能減退的重型地中海貧血患兒進行研究發現，重型地中海貧血患兒的性腺功能減退主要表現為青春期延遲、青春期停滯和性腺機能減退。青春期延遲是指男孩到13 歲或14 歲時，仍然沒有青春期體征；青春期停滯是指在青春期開始后1 年以上沒有任何青春期相關的進展；性腺機能減退是指患者的性功能減退，甚至需要借助輔助生殖技術來幫助完成生育。

3.4 胰腺

重型地中海貧血會因溶血、腸道鐵吸收增加等造成胰腺功能受損。對于出現相關胰腺功能受損的患兒，目前臨床上可采用口服葡萄糖耐量試驗異常和癥狀性糖尿病的發生作為評估其胰腺功能受損情況的標準[12]。劉四喜等[13]針對重型β 地中海貧血患兒的研究提示，患兒肝臟、胰腺、心臟的MRI T2* 值具有一定的聯系。隨著肝臟鐵含量的升高，患兒出現心臟、胰腺鐵沉積增加的概率也會大大提升。胰腺與心臟的鐵代謝動力學十分相似，存在L 型Ca-Fe 通道，這也是導致患兒胰腺與心臟MRI T2* 值之間存在顯著聯系的原因。因此，當臨床無法獲取患兒胰腺的MRI T2*值時，可以將患兒心臟的MRI T2* 值作為替代指標。

3.5 生長發育落后和骨齡

地中海貧血患兒容易出現生長發育落后的情況，這與鐵過載并大量積累于垂體而導致生長激素分泌異常存在一定的關系[14-15]。本研究結果顯示，觀察組中出現骨齡落后情況的患兒有21 例，占總例數的35.0% ；出現身高落后情況的患兒有50 例，占總例數的83.3% ；出現體重低下情況的患兒有51 例，占總例數的85.0%。而對照組中出現骨齡落后情況的患兒有4 例，占總例數的8.0% ；出現身高落后情況的患兒有7 例，占總例數的14.0% ；出現體重低下情況的患兒有10 例，占總例數的20.0%。經比較發現，觀察組骨齡落后、身高落后及體重低下的發生率均顯著高于對照組（P＜0.05）。有研究表明，地中海貧血患兒可因體內鐵過載導致生長激素分泌出現異常，從而影響其生長發育[16]。筆者認為，在地中海貧血患兒出現鐵過載的早期，需要積極采取各種方式進行去鐵治療，以最大程度改善其鐵過載的情況，避免影響其生長發育。

綜上所述，重型地中海貧血伴鐵過載患兒的內分泌功能會受到嚴重的損害，其中常見的后果是導致其身材矮小、性發育遲緩等。生長發育遲緩可導致患兒心理自卑，應當引起充分的重視和關注[17]。臨床上要注意對輸血進行規范，并盡早對確診鐵過載的患兒進行去鐵治療[18]。