淺析醫療器械設計開發質量控制（下）

王明月，張衛寶，王德賀，張立清，李玲玉

（北京邁迪頂峰醫療科技股份有限公司，北京 101300）

產品質量是設計和管理出來的，可見設計開發是產品質量形成最關鍵的過程。做好設計開發環節的質量管理，從源頭有效減少產品缺陷并降低質量風險，是企業保證產品質量至關重要的環節。作為醫療器械產品，設計開發環節是產品注冊審批及體系考核的關鍵點，也是企業質量管理的重點和難點。《醫療器械生產質量管理規范》（以下簡稱《規范》）對產品質量控制尤其是設計開發環節提出了明確的標準和要求。《醫療器械注冊質量管理體系核查指南》又對設計開發全流程的真實性、規范性、可追溯性提出了更高標準。由此可見，監管機構對醫療器械設計開發環節尤為重視。本文圍繞醫療器械設計開發的后幾個階段包括驗證階段、確認階段、設計轉換階段以及設計變更展開分析，對這幾個階段的相關法規及標準要求進行梳理匯總，并結合團隊十幾年二三類無菌植入產品質量管理經驗進行解讀，旨在為醫療器械研發及質量控制等同仁提供更清晰的參考。

1 醫療器械設計開發流程

為了做好醫療器械設計開發質量管理，企業應依據ISO 13485《醫療器械 質量管理體系 用于法規的要求》以及《規范》的要求，建立設計開發控制程序。設計開發流程通常包括策劃、輸入、樣品、設計驗證、設計確認以及設計轉換階段。各階段都應明確輸入輸出要求以及風險管理、設計轉換、設計評審、設計更改等方面的要求，以確保產品的安全性及有效性。

2 設計開發各階段工作及質量控制點

2.1 設計驗證階段

（1）設計驗證方案及報告。適用時，一般包括物理性能、化學性能、生物學性能、體外模擬、動物實驗、貨架壽命、包裝性能驗證等。另外，有源醫療器械和與其連接的器械，需進行電氣性能（電氣安全、電磁兼容）驗證；含有軟件的醫療器械和獨立醫療器械軟件需進行軟件性能驗證。需注意，貨架壽命驗證前應將主要工藝確定，尤其是滅菌、包裝等關鍵工序、特殊過程。因為如果這些工藝發生更改可能會直接影響產品的性能及壽命，那么貨架壽命驗證這一耗時長樣本量大的工作有可能需要重新開展。同時應注意，驗證樣本量應滿足統計學意義。

（2）過程確認計劃。包括關鍵工序、特殊過程的識別過程及結果，常見的特殊過程包括焊接、清洗、包裝封口、滅菌等。以及這些工序及過程的IQOQPQ時間安排、責任人、需求的資源等。

（3）過程確認方案及報告。過程確認的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續提供可被接受的工藝過程。過程確認方案是說明如何實施確認的文件，過程確認報告是輸出確認過程及結果的文件。

根據滅菌方式的不同，滅菌過程確認需要分別參照GB 18279.1-2015/ISO 11135-1:2007《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1部分 醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》、GB 18280.1-2015/ISO 11137-1:2006《醫療保健產品滅菌 輻射 第1部分 醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18278.1-2015/ISO 17665-1:2006《醫療保健產品滅菌濕熱 第1部分 醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、YY 0970-2013/ISO 14160:1998《含動物源材料的一次性使用醫療器械的滅菌 液體滅菌劑滅菌的確認與常規控制》執行。無菌包裝封口過程確認需參照《無菌包裝封口過程確認檢查要點指南（2013版）》執行。產品清洗過程確認需參照《醫療器械產品清洗過程確認檢查要點指南（2016版）》執行。其他過程確認可參考GHTF-SG3-N99-10-2004《過程確認指南》。

（4）風險管理結果更新。包括風險管理報告、危害分析和DFMEA；如涉及軟件產品，應單獨輸出軟件風險管理報告。

（5）臨床試驗方案。應包括臨床試驗背景資料、試驗目的、試驗設計、安全性評價方法、有效性評價方法；對臨床試驗方案修正及不良事件和器械缺陷報告的規定；直接訪問源數據文件、臨床試驗涉及的倫理問題說明以及知情同意書文本、數據處理與記錄保存、財務和保險、試驗結果發表約定。上述部分內容可以包括在方案的其他相關文件如研究者手冊中。具體需滿足《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求。

（6）研究者手冊。應包括申辦者、研究者基本信息，參加試驗的器械說明；器械預期用途和臨床試驗設計理由的概要和評價；器械符合質量管理體系要求的聲明等。

（7）合格供應商名錄。需在樣品階段完成首次合格供應商評定，并在設計驗證階段按照《醫療器械生產企業供應商審核指南》的要求建立供應商審核制度，通過審核評價來確定合格供應商名錄，確保所采購物料滿足其產品的質量要求。

2.2 設計確認階段

（1）臨床試驗報告。臨床試驗報告應當與臨床試驗方案一致，主要包括：一般信息；摘要；簡介；臨床試驗目的；臨床試驗方法；臨床試驗內容；試驗器械和對照器械或者對照診療方法；所采用的統計分析方法以及評價方法；臨床評價標準；臨床試驗組織結構；倫理情況說明；不良事件以及其處理情況；臨床試驗結果分析、討論，尤其是適應癥、禁忌癥和注意事項；臨床試驗結論；存在問題以及改進建議；試驗人員名單等。

（2）臨床評價報告。在開展資料檢索和文獻評價的基礎上搜集臨床證據，如開展了臨床試驗，結合臨床試驗情況，確認產品的安全性和功能性滿足用戶/患者的要求。保持臨床試用記錄，形成臨床評價報告。臨床評價應包括產品的適用范圍、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息的確認、同品種器械的相同性和差異性對比和判定、支持性資料、同品種器械臨床數據的收集、臨床經驗數據及補充臨床試驗。

（3）風險管理活動。及時更新危害分析、DFMEA，完成PFMEA，內容可包含產品概述、風險評價準則、產品或過程故障模式、故障原因、故障結果、探測方法、提出糾正預防措施、分析結果及結論等。完整的風險控制和全部剩余風險的可接受性評價。

2.3 設計轉換階段

（1）設計轉換定義。設計轉換是設計和開發輸出到制造的轉換，以確保器械的設計能夠正確地轉換成成品。

（2）設計轉換條件確認。當產品定型，各項性能驗證結果均合格后，開始確認設計轉換條件。需確認的條件包括是否具備完整的工藝文件，工藝參數是否明確，關鍵工序、特殊過程的工藝參數是否經過確認，是否完成操作及檢驗人員培訓及能力確認；生產及檢驗場地、設備是否就緒；原材料是否合格，合格供應商選擇是否完成。

（3）試生產方案及報告。需要在試生產過程中對人機料法環等因素進行調整和優化，達到批量生產的最優狀態。在設計確認階段，需要對每次的設計轉換活動進行匯總，并完成試生產活動，輸出最終的試生產報告。試生產批次一般不少于2批，每批次產品數量與最大滅菌批容量一致。試生產各工序及終產品合格率應能滿足既定要求。如工藝操作、原材料、設備、人員等方面問題較大，可在調整后增加試生產批次，試生產結束后全部設計轉換工作最終完成。

（4）生產和生產后風險管理的策劃。明確風險管理活動的范圍、參加人員及職責、風險管理活動、驗證活動及評審，收集和反饋相關生產和生產后信息的活動。需完成上市前風險管理結果和上市后風險管理策劃的評審。

（5）生產制造信息描述。應當明確產品生產場地、生產工藝，注明關鍵工序及特殊過程，并說明其過程控制點。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。具體可參考《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》。

（6）各階段評審。各階段工作完成后，都及時組織相關人員進行評審。驗證階段評審內容包括各項驗證確認工作的符合性和完整性、臨床準備的充分性等。確認階段評審內容包括臨床工作的合規性和完整性，設計確認結果是否滿足預期的產品安全性和有效性。設計轉換評審內容包括可生產性、材料的可獲得性、所需的生產檢驗設備、操作及檢驗人員的能力是否均滿足量產需求；設計轉換報告、記錄是否留存完整。相應的風險管理活動是否完成。

應根據評審情況編寫各階段評審報告，包括討論話題和關鍵決議、需要采取的糾正/補充措施活動計劃（需跟蹤完成進度），評審是否通過的結論等。

2.4 設計開發更改

（1）設計開發更改范圍。設計開發更改包括產品更改、引用文件更新、設計轉換的更改（如設備、原料供應商、工藝、環境等）、來自外部的更改要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術審評更改意見）、強制性醫療器械標準變化引發的更改等。

（2）設計開發更改注意事項。若檢驗機構對送檢樣品提出了整改要求，應當落實、驗證并確認整改措施的有效性，并保留相關更改記錄。

當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響醫療器械產品安全性、有效性時，應當評價因改動可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規的要求。

原材料是醫療器械產品實現其預期功能的重要載體，也是其安全性和有效性的重要保障。因此，當產品原材料發生變化時，應充分評估該變化對產品可能帶來的影響，以將變化引起的風險降低至可接受范圍，并根據法規要求評估是否需要進行注冊審批。原材料變化的風險評價可參照《無源醫療器械產品原材料變化評價指南》執行。

如設計更改的內容和結果涉及改變醫療器械產品注冊證（備案憑證）所載明的內容時，應當進行風險分析，并按照相關法規的規定，申請變更注冊（備案），以滿足法規的要求；同時需執行《北京市醫療器械生產企業信息采集和報告規定（試行）》。設計和開發更改也應開展人因設計分析。

（3）設計開發更改記錄。記錄應包括更改對產品組成部分和已交付產品的影響；更改前需進行的驗證、確認及風險評價活動；需要采取的其他措施。已上市產品的更改，需要包括是否需要向藥局備案或申請許可事項、登記事項變更等。設計開發更改需進行評審，批準后方可進行。

3 結語

無論是產品上市審批、注冊體系考核還是上市后的監督審核、飛行檢查，設計開發環節都是備受關注的重點環節之一。產品上市后，在臨床應用過程中是否能做到安全有效，絕大部分取決于設計開發工作的完整度和嚴謹性。所以嚴格按照相關法規和標準的要求做好產品設計開發各階段的工作和質量控制，是非常重要的。本文按照醫療器械設計開發的各階段，匯總了相關法規、標準、指南、藥局及檢測機構各位老師的培訓內容，結合團隊10余個二三類器械產品的注冊審評經驗、幾十次的體系迎審經驗，梳理了各階段需要完成的工作內容和要求以及相關要求的出處，旨在能為業內同仁提供一些幫助和參考。