羥考酮用于產科鎮痛的研究進展

陳麗麗 王 銀 韓翠翠 馮善武 袁紅梅

（南京醫科大學附屬婦產醫院（南京市婦幼保健院），江蘇 南京 210004）

羥考酮化學名為4，5α-環氧基-14羥基-3甲氧基-17甲基嗎啡喃-6酮鹽酸鹽，是從生物堿蒂巴因提取物合成的純阿片受體激動劑，主要通過激動μ、κ阿片受體起作用，屬于強效阿片類鎮痛藥物。自1917年其首次在臨床使用以來，因鎮痛效果良好、不良反應少、生物利用度高等特點被廣泛應用于中重度急性疼痛的治療中[1]。近年來，越來越多的文獻報道將其用于產科鎮痛中，對分娩疼痛及剖宮產術后疼痛的顯著效果。但其對胎兒的影響尚未明確，本文結合羥考酮的藥理學及臨床應用，對其在產科鎮痛中的應用研究進行綜述，以期進一步深入探討其有效性及安全性。

1 阿片受體

阿片受體由一系列小分子包括嗎啡衍生物和阿片配體組成，還能由各種肽類激活產生，是一類具有7個跨膜區域的G蛋白耦聯受體（G-protein-coupled receptors，GPCRs）。不同受體間約60%的氨基酸結構相同[2]。到目前為止，發現的阿片受體有μ、κ、δ、σ、孤啡肽等13種亞型。經典的阿片受體分型包括μ阿片受體、κ阿片受體、δ阿片受體。

1.1 μ阿片受體 μ阿片受體在中樞神經系統如海馬、額葉、下丘腦、杏仁核等區域分布密度較高，在外周神經系統如消化道、肝臟等也有分布，其內源性配體為內啡肽。μ阿片受體可分為μ1、μ2兩種亞型。這兩種亞型的功能存在差異：μ1受體與脊髓上鎮痛、肌陣攣、體溫降低等有關，μ2受體與呼吸抑制、惡心嘔吐、心率減慢、血壓降低、腸蠕動抑制有關。μ阿片受體激動劑的經典代表藥物為嗎啡，雖然鎮痛作用強，但是不良反應明顯，包括胃腸功能障礙、精神障礙、呼吸抑制等。多項基因敲除實驗證實，阿片類藥物的耐受與成癮與μ阿片受體的激活和調節相關[3-5]。

1.2 κ阿片受體 κ阿片受體是基底前腦阿片受體的主要表現形式。含有κ阿片受體的結構包括屏狀核、內梨狀皮層、嗅結節、紋狀體（尾狀殼核和伏隔核）、視前區、下丘腦和垂體[7]。κ阿片受體的內源性配體為強啡肽，分為κ1、κ2兩種亞型。激動κ阿片受體可以產生鎮靜、鎮痛、縮瞳、利尿等作用，且無明顯呼吸抑制、胃腸道抑制、成癮耐受等不良反應，這與μ阿片受體激動劑功能明顯不同，與其主要分布于外周神經系統中有關。雖然κ阿片受體激動劑優點眾多，但明顯的與劑量相關的致焦慮、致幻等不良反應限制了其在臨床上的應用。目前，國內外多項研究證實，κ阿片受體與內臟痛密切相關，其具體機制尚不完全清楚，可能與κ阿片受體抑制了傷害性刺激的傳入神經纖維及內臟運動有關[6-9]。

1.3 δ阿片受體 δ阿片受體在中樞神經系統密集分布于嗅球、皮質、紋狀體、杏仁核，其內源性配體為甲硫氨酸腦啡肽，亮氨酸腦啡肽，分為δ1、δ2兩種亞型。δ阿片受體激動劑不僅具有鎮痛作用，還具有抗焦慮、抗抑郁的作用，且與免疫調節、學習和記憶活動、減少阿片類藥物成癮等相關。近年來，其器官保護作用也得到了越來越多的重視。盡管δ阿片受體激動劑優點眾多，但明顯的致驚厥作用極大地限制了其在臨床上的運用。Normandin等[10]使用體內電生理學方法評估脊髓水平μ阿片受體和δ阿片受體的激活對于熱和機械誘導的彌漫性傷害的抑制作用，證實脊髓水平的μ和δ選擇性受體激動劑都能夠減弱熱和機械誘導的傷害感受。另有多項研究顯示，μ阿片受體的表達對于δ阿片受體激動劑的功能起著至關重要的作用[11-13]。

2 羥考酮的藥理學

羥考酮主要作用于脊髓和大腦等中樞神經系統，其次作用于平滑肌，為中樞類鎮痛藥物，雖然結構上類似于可待因，但藥代動力學效應類似于嗎啡。

2.1 藥動學 羥考酮口服生物利用度高，為60%～87%，可能與其化學結構式3甲氧基取代物抑制了大部分首過消除反應相關，15 min左右起效，達峰時間1 h，血漿清除率0.7～1.0 L/min。羥考酮靜脈給藥2～3 min后起效，達峰時間為5 min，半衰期為3.5 h左右。該藥主要與血清白蛋白結合，在生理pH及體溫狀態下，其平均蛋白結合率為（45.1±0.4）%[14]，表觀分布容積為（2.5±0.8）L/kg，具有低脂溶性，廣泛分布于骨骼肌、肝臟、胃腸道、脾臟、腦組織中。Okura等[15]證實羥考酮可通過一種能量依賴性內轉運體穿透血腦脊液屏障進入腦組織，腦脊液羥考酮的濃度為血漿羥考酮濃度的數倍。

羥考酮在體內大部分由肝臟代謝，主要通過肝藥酶P450系統代謝，受肝臟首過消除效應影響。約80%的羥考酮通過N位去甲基化經過肝臟細胞色素P450酶系統的CYP3A4，CYP3A5代謝為去甲嗎啡酮，另一部分約10%通過O位去甲基化經過肝臟細胞色素P450酶系統的CYP2D6代謝為羥嗎啡酮。這兩種代謝產物可進一步氧化為脫氧嗎啡酮[16]。這些代謝產物均具有μ阿片類受體結合活性，會影響羥考酮的鎮痛作用。約19%的羥考酮以原型經腎排出，在中重度腎功能損傷（肌酐清除率＜60 mL/min）的患者中，羥考酮及去甲羥考酮的血漿峰濃度相對于正常患者增加50%和20%，濃度時間曲線下面積會相對地增加60%和50%，清除半衰期也會相應地增加，因此在這類患者中需要謹慎使用羥考酮[17]。

2.2 藥效學 羥考酮為μ、κ受體雙激動劑，目前二者所占的比例并不清楚，具有鎮痛起效快的特點，且無封頂效應，可根據疼痛的進展增加給藥劑量。臨床上常將羥考酮與經典的阿片類鎮痛藥物嗎啡相比，靜脈使用等效鎮痛強度約為嗎啡的1.6倍，口服給藥等效鎮痛強度為嗎啡的1.5～2.0倍，這與其口服生物利用度比嗎啡高的特點是一致的。Meert和Vermeirsch[18]通過從大鼠足底注射福爾馬林，先皮下給予生理鹽水，測量10 min、50 min后大鼠的退縮距離，后皮下給予羥考酮和嗎啡，測量10 min、50 min后大鼠的退縮距離，發現大鼠的退縮距離明顯縮短，證實羥考酮比嗎啡的鎮痛效果強。這一結果與Lemberg等[19]的研究結果是相符的。羥考酮在炎性疼痛和神經病理性疼痛表現出比嗎啡更強的鎮痛作用似乎與羥考酮向中樞神經系統轉運發生的變化有關。1項κ受體基因敲除大鼠動物實驗研究和多項對比κ受體激動劑和μ、δ受體激動劑在內臟痛模型中作用的動物實驗證實，κ受體激動劑對于減輕內臟疼痛具有重要的作用[20-22]。

3 羥考酮在產科鎮痛方面的臨床應用

羥考酮目前在臨床上主要用于中重度急性疼痛、癌性疼痛及慢性非癌性疼痛的治療中。作為一種雙受體阿片類藥物，羥考酮抑制宮縮痛的效果好，且用藥后呼吸抑制反應少。但其在產科分娩鎮痛及剖宮產術后鎮痛方面的應用，目前仍處于探索階段。羥考酮可在孕婦中使用，但是孕婦的特殊生理狀態及分娩時的壓力改變都會對羥考酮的代謝產生影響，而目前尚無這方面的系統研究。

3.1 羥考酮在剖宮產術后鎮痛中的應用 剖宮產術后疼痛主要包括手術切口痛和子宮生理性收縮痛。有研究報道，在剖宮產術后使用羥考酮進行靜脈自控鎮痛相較于舒芬太尼可以提供更好的鎮痛效果，且對新生兒母乳喂養沒有影響，可能是由于子宮收縮痛屬于內臟痛，而羥考酮相比單純的μ受體激動劑，對于內臟痛的治療具有更好的鎮痛效果[23-24]。國外的1項前瞻性研究表明，剖宮產術后口服或者靜脈注射羥考酮疼痛程度輕，壓宮底引起的疼痛抑制效果好，且均未出現嚴重母嬰并發癥[25]。有關羥考酮術后鎮痛不良反應發生方面的研究發現，羥考酮相比其他阿片類藥物，不良反應發生率更低[26]。

3.2 羥考酮在分娩鎮痛中的應用 椎管內麻醉是目前分娩鎮痛應用最廣泛的鎮痛方式。但是對于有椎管內穿刺操作存在禁忌的產婦，靜脈鎮痛成為了分娩鎮痛的一種可行性補充途徑。Kokki等[27]的開放性對照研究中，試驗組從第一產程開始，經靜脈注射羥考酮1 mg用于分娩鎮痛，累積使用量不超過5 mg，對照組運用椎管內麻醉鎮痛，但不使用羥考酮或全身性使用其他任何阿片類藥物，采集產婦靜脈血清標本及胎兒臍動脈、臍靜脈血清標本進行羥考酮藥代動力學分析，結果發現對照組和試驗組胎兒的Apgar評分和神經行為學評分并沒有差異，產婦的鎮痛效果及產程未發現差異，證實分娩鎮痛中小劑量使用羥考酮是安全的，同時母體血清中羥考酮濃度和胎兒臍動靜脈血中羥考酮濃度是相似的。Sandner-Kiesling等[28]用大鼠子宮頸膨脹模型模擬分娩過程中第一產程中的疼痛，發現κ受體激動劑能夠有效抑制內臟傷害性刺激，證實了κ受體激動劑能用于分娩鎮痛。

4 小結與展望

羥考酮作為一種新型的阿片受體雙激動劑，用于剖宮產的鎮痛效果理想、不良反應少，用于分娩鎮痛對母體及新生兒無明顯不良影響，是產科麻醉中非常有前途的阿片類藥物。但是羥考酮能通過乳汁分泌，其胎盤通過率暫無文獻可以查證，在產科麻醉與鎮痛中的安全性還需要進一步研究。不過隨著研究的深入，羥考酮在產科中的應用會有更加廣闊的前景。