免疫治療聯合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌患者的臨床療效△

魏元東，彭偉，王森，宗恒，張艷，湯雷

安徽省第二人民醫院1腫瘤內科，2介入放射科，合肥 230041

肺癌是全球腫瘤相關死亡的主要原因，發病率和病死率逐年增加，居惡性腫瘤首位[1]。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，多數肺癌患者確診時已進展至中晚期，部分患者甚至已經發生轉移，錯過了手術治療的時機[2]。目前，臨床晚期肺癌的常見治療方式是化療、放療及免疫治療，化療對大部分肺癌患者效果明顯，但可導致嚴重的不良反應，5 年生存率﹤15%[3]。放療主要分為普通放療、三維適形放療和調強放療三種形式，對大部分肺癌有效，但除肺癌組織外，正常肺組織也會受到放射源的影響[4]，即便是調強放療也可能影響正常肺組織的功能，在晚期肺癌的治療中有一定的局限性。腫瘤免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、嵌合抗原受體T 細胞和雙特異性抗體，已顯示出了明顯的腫瘤治療潛力[5]。免疫治療通過調控T細胞的功能，對腫瘤細胞發揮殺傷作用[6-8]。

近年來，粒子植入作為一種新的腫瘤治療方式，效果顯著。125I 粒子由于半衰期短，不良反應小等特點，在臨床中的應用效果較好[9-11]。免疫系統在肺癌的治療中發揮重要作用，但仍有較多的肺癌患者不能從免疫治療中獲益，因此，需要研究新的療法治療肺癌。目前關于放射性125I 粒子植入聯合卡瑞利珠單抗治療中晚期肺癌的相關報道較少，且目前已有結果仍存在異議，因此本研究探討放射性125I 粒子植入聯合卡瑞利珠單抗治療晚期肺癌的療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月至2022 年1 月安徽省第二人民醫院收治的50 例局部晚期肺癌患者。納入標準：①經細胞學或組織學檢查確診為局部晚期肺癌；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期，無法行手術治療；③經表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因檢測證實均為突變陰性；④既往接受過1 次系統化療后進展；⑤不存在放射性125I 治療的禁忌證；⑥既往無明顯肝腎功能異常及相關藥物禁忌證；⑦預計生存期﹥3 個月；⑧至少有1 個可測量的病灶（螺旋CT 掃描長徑≥10 mm，經實體瘤療效評價標準1.1 版評估臨床療效）；⑨美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為0～2 分。排除標準：①合并嚴重的心腦血管疾病；②無法耐受手術及胸腔內放療；③治療依從性差；④合并嚴重的感染性疾病；⑤既往化療和/或放療相關的臨床治療相關毒性持續存在；⑥合并不受控制的高血壓[藥物治療后收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg]；⑦妊娠期或哺乳期女性；⑧對本研究所用藥物過敏；⑨合并其他惡性腫瘤；⑩合并其他可能影響臨床研究結果的因素。采用區組隨機法將50 例局部晚期肺癌患者分為對照組和研究組，每組25 例，對照組患者給予放射性125I 粒子植入治療，研究組患者給予卡瑞利珠單抗聯合放射性125I粒子植入治療。對照組中，男10 例，女15 例；年齡24～81 歲，中位年齡61 歲；吸煙史4 例，無吸煙史21例；臨床分期：Ⅲ期11 例，Ⅳ期14 例。研究組中，男17 例，女8 例；年齡30～81 歲，中位年齡62 歲；吸煙史4 例，無吸煙史21 例；臨床分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期11 例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予放射性125I 粒子植入治療：首先通過胸部CT 掃描和三維重建的影像學結果評估腫瘤病灶直徑，在TPS 系統導入資料，據此勾畫臨床靶區，處方劑量為110 Gy，并計算每個穿刺部位需要的125I 粒子植入數目。手術前，采用CT 檢查掃描肺癌患者胸部，患者取仰臥或俯臥位，常規消毒后進行局部浸潤麻醉，評估患者肺癌病灶與胸膜距離。從標記穿刺點處進針，到達肺癌病灶遠端邊緣后邊退針邊植入放射性125I 粒子，粒子釋放間隔一般為0.5～1.0 cm，待粒子植入完畢后，再次復查胸部CT 檢查患者有無氣胸、出血等并發癥以及是否發生粒子脫落和移位等情況。

研究組患者給予卡瑞利珠單抗聯合放射性125I粒子植入治療，放射性125I 粒子植入治療方法同對照組。放射性125I 粒子植入后7 天，靜脈滴注卡瑞利珠單抗，推薦劑量為200 mg，每3 周給藥1 次，連續給藥直至患者疾病進展或出現不可耐受的不良反應。

1.3 觀察指標

①主要觀察終點：比較兩組患者治療前后的腫瘤直徑；并采用電話或醫院電子化病歷系統對兩組患者進行為期1 年的隨訪，比較兩組患者的無進展生存期。②次要觀察終點：不良事件、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。依據實體瘤療效評價標準1.1 版評估兩組患者的臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展，ORR=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%，DCR=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。不良事件：乏力、白細胞減少、肝腎功能損害、免疫相關肺炎、中性粒細胞減少、皮疹、免疫性心肌損害。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 和Graphpad Prism 8.4.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者的ORR 為80.00%（20/25），與對照組患者的88.00%（22/25）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；研究組患者的DCR 為96%（24/25），與對照組患者的100%（25/25）比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良事件發生情況的比較

接受125I 粒子植入治療的25 例對照組患者，均未發生不良事件。接受免疫治療聯合125I 粒子植入治療的25 例研究組患者中，任意級別免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE）的發生率為88.00%（22/25），其中1～2 級irAE 發生率為84.00%（21/25），3～5 級irAE 發生率為4.00%（1/25），所有級別最常見irAE 為乏力，發生率為44.00%（11/25）。（表2）

表2 研究組患者任意級別irAE發生情況（n=25）

2.3 無進展生存期的比較

截至隨訪結束，對照組患者的中位無進展生存期為3.00 個月（95%CI：2.543～3.457），明顯短于研究組患者的8.00 個月（95%CI：5.552～10.448），差異有統計學意義（χ2=39.438，P=0.000）。（圖1）

圖1 研究組（n=25）和對照組（n=25）晚期肺癌患者的無進展生存曲線

2.4 腫瘤直徑的比較

治療前，兩組患者的腫瘤直徑比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，研究組患者的腫瘤直徑小于本組治療前和對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）（表3）。治療前，兩組患者的腫瘤直徑分布情況比較，差異無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，研究組患者的腫瘤直徑分布情況優于對照組，差異有統計學意義（P﹤0.05）（表4）。

表3 治療前后兩組患者肺部腫瘤直徑的比較[cm，M（P25，P75）]

表4 治療前后兩組患者的腫瘤直徑分布情況[n（%）]

3 討論

肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，確診時多已進展至中晚期，患者多已失去了手術治療的機會，因此，多種治療方法聯合應用逐漸成為晚期肺癌治療的新思路。放療是晚期肺癌的主要治療方法，與其他治療方法聯合應用已經顯示出非常好的治療效果。研究發現，放射性125I 粒子可以與全身化療聯合應用，提高晚期肺癌患者的近遠期療效，改善生活質量，且不會增加不良反應[12]。另一項研究表明，熱療聯合放射性125I 粒子植入是晚期肺癌一種有效的姑息性治療手段，與放射性125I 粒子植入治療相比，聯合治療的不良反應無明顯差異，但治療效果明顯增強，且聯合治療的不良反應更少[13]。此外，化療聯合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌的效果確切，可顯著延緩肺癌患者的疾病進展，晚期肺癌患者給予化療聯合放射性125I 粒子植入治療不僅不會明顯增加不良反應，還會提高化療效果，安全性較高[14-15]。放射性125I 粒子植入治療作為內放射治療，可激活患者的免疫反應，提高免疫功能。

免疫治療是指通過增強機體的抵抗力、刺激機體免疫反應抑制腫瘤細胞增殖的一種治療方法[16]。近年來，靶向程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）成為晚期肺癌患者的主要治療方案，可顯著延長患者的無進展生存期和總生存期，提高患者的生存率[17-18]。目前派姆單抗和納武利尤單抗在晚期肺癌治療中已取得了突破性進展，有研究顯示，派姆單抗治療非小細胞肺癌患者的中位無進展生存期長于鉑類化療藥物（10.30 個月vs6.00 個月）[19]。表明免疫治療可為晚期肺癌患者帶來明顯的生存獲益，可明顯延長患者的總生存期，但免疫治療的臨床應用仍存在諸多不足，如總有效率不高、原發性和繼發性耐藥等問題[20-21]。

本研究評估免疫治療聯合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌的效果，結果發現，兩組患者ORR、DCR 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；治療后，對照組患者的中位無進展生存期為3.00 個月（95%CI：2.543～3.457），明顯短于研究組患者的8.00 個月（95%CI：5.552～10.448），差異有統計學意義（P﹤0.01）；此外，治療后，研究組患者的腫瘤直徑小于本組治療前和對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。表明免疫治療聯合放射性125I 粒子植入治療晚期肺癌有效，聯合治療可以顯著抑制腫瘤細胞增殖，減少腫瘤病灶。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合放射性125I 粒子植入治療，可以延長晚期肺癌患者的中位無進展生存期，減小腫瘤直徑。