甲狀腺乳頭狀癌術后圍131I 治療期血清血管內皮生長因子、瘦素的表達及臨床意義

何小景，劉洋，周倩，劉華朋，徐娜

南陽市中心醫院內分泌科，河南 南陽 473000

甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌的常見病理類型，占所有甲狀腺癌的70%左右，其中女性發病率明顯高于男性[1]。目前臨床主要采用手術治療該病，術后可有效延長患者的生存期，但多數患者接受手術后仍會殘留部分微小病灶，故而需要在手術后聯合131I 進行治療，但其預后與多種血清因子異常表達存在一定關系[2-3]。血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有促進新生血管生成的作用，與甲狀腺乳頭狀癌彌漫表達及淋巴結轉移密切相關[4]。血清瘦素（leptin）屬于蛋白類激素，主要由肥胖基因（obese gene，OB）編碼和白色脂肪組織分泌，有研究證實，瘦素與甲狀腺乳頭狀癌細胞增殖和凋亡密切相關[5]。基于此，本研究探討甲狀腺乳頭狀癌術后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素的表達及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年1 月南陽市中心醫院收治的甲狀腺乳頭狀癌患者。納入標準：①符合《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016 版）》[6]中關于甲狀腺乳頭狀癌的診斷標準，經病理學檢查確診為甲狀腺乳頭狀癌；②TNM分期為Ⅰ～Ⅳ期；③臨床資料和影像學資料完整；④體重指數（body mass index，BMI）≥22 kg/m2。排除標準：①近期服用影響甲狀腺功能的藥物；②合并免疫性或代謝性疾病；③合并嚴重精神疾病或認知功能障礙；④合并其他惡性腫瘤。根據納入、排除標準，本研究共納入102 例甲狀腺乳頭狀癌患者作為觀察組，其中男20 例，女82 例；年齡（46.31±4.25）歲；BMI 為（23.51±1.18）kg/m2。同期選取南陽市中心醫院收治的102 例甲狀腺結節患者作為對照組，其中男22 例，女80 例；年齡（46.25±4.26）歲；BMI 為（23.54±1.12）kg/m2。兩組患者性別、年齡和BMI 比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

根據甲狀腺乳頭狀癌患者自身病情給予不同時間間隔的131I 治療，清除殘余甲狀腺組織的治療時間間隔為6 個月，清除轉移病灶的治療時間間隔為3 個月。

1.3 血清VEGF、瘦素水平檢測

術前和術后圍131I 治療期抽取兩組患者5 ml空腹靜脈血，3500 r/min 離心10 min，取上清液，-20 ℃冰箱保存待檢。采用化學發光法檢測VEGF 水平，酶聯免疫吸附測定檢測瘦素水平。VEGF 正常參考值為0～142.2 pg/ml，瘦素正常參考值為0～14 ng/ml，高于正常參考值即判定為陽性。

1.4 觀察指標和評價標準

①比較觀察組和對照組患者術前血清VEGF、瘦素的表達情況。②比較術前和術后圍131I 治療期甲狀腺乳頭狀癌患者血清VEGF、瘦素的表達情況。③比較不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術前血清VEGF、瘦素的表達情況。④比較不同臨床特征術后圍131I 治療期甲狀腺乳頭狀癌患者血清VEGF、瘦素表達情況。⑤依據血清VEGF、瘦素水平評估兩組患者131I 治療療效：顯效，腫瘤轉移灶消失，血清VEGF、瘦素水平在正常范圍內；有效，腫瘤轉移灶縮小或數量減少，血清VEGF、瘦素水平明顯降低；無效，腫瘤轉移灶未減少或進一步增多，血清VEGF、瘦素水平升高。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前血清VEGF、瘦素表達情況的比較

術前，觀察組患者血清VEGF、瘦素的陽性表達率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 觀察組和對照組患者術前血清VEGF、瘦素表達情況的比較[n（%）]

2.2 術前和術后圍131I 治療期觀察組患者血清VEGF、瘦素表達情況的比較

術后圍131I 治療期，觀察組患者血清VEGF、瘦素陽性表達率均明顯低于術前，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 術前和術后圍131I 治療期觀察組患者血清VEGF、瘦素表達情況的比較[n（%）]

2.3 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術前血清VEGF、瘦素表達情況的比較

不同病灶類型、淋巴結轉移情況、腫瘤直徑、包膜浸潤情況、TNM 分期甲狀腺乳頭狀癌患者術前血清VEGF、瘦素陽性表達率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術前血清VEGF、瘦素表達情況的比較

2.4 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術后圍131I治療期血清VEGF、瘦素表達情況的比較

不同病灶類型、腫瘤直徑甲狀腺乳頭狀癌患者術后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素陽性表達率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。淋巴結轉移、包膜浸潤、TNM 分期為Ⅲ+Ⅳ期、手術頻次≥2 次、未接受淋巴結清掃術甲狀腺乳頭狀癌患者術后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素陽性表達率分別高于無淋巴結轉移、無包膜浸潤、TNM 分期為Ⅰ+Ⅱ期、手術頻次為1 次、接受淋巴結清掃術患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素表達情況的比較

2.5 131I 治療的臨床療效

102 例患者中，1 次手術治療失敗56 例，131I 治療總有效率為89.29%（50/56），其中顯效30 例，有效20 例，無效6 例。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌的發病機制較為復雜，目前尚未完全明確，可能與細胞生長分化、基因突變等原因相關，這幾種因素共同作用或單獨作用均可能導致正常細胞惡變為腫瘤細胞。甲狀腺乳頭狀癌是一種惡性程度較低的甲狀腺癌，進展速度較慢，手術是治療該病的常見方法，但單純手術治療尚存在一定局限性，術后仍需聯合其他方法共同治療，才能進一步提高臨床治療效果[7-8]。131I 作為甲狀腺乳頭狀癌術后常見的治療方法，具有起效速度快、成功率高等特點，可有效清除手術殘留，但治療效果極有可能受疾病嚴重程度的影響[9-10]。

目前，臨床多通過檢測多種血清因子的表達對腫瘤患者的疾病嚴重程度進行評估，并根據其表達情況預測患者的預后，從而為臨床治療提供參考依據[11-12]。血清VEGF 是促血管內皮細胞分裂增殖的生長因子之一，異常表達可促進腫瘤新生血管生成，從而促進腫瘤細胞的生長，最終影響131I 治療的效果[13-14]。瘦素作為OB基因編碼和白色脂肪組織的分泌物，需要結合瘦素受體才能發揮生物學效應，正常情況下主要起到調節甲狀腺激素分泌的作用，一旦出現異常表達，有可能激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路，從而刺激腫瘤細胞增殖，促進腫瘤進展，影響131I 治療的效果[15-16]。

本研究結果顯示，術前，觀察組患者血清VEGF、瘦素的陽性表達率均明顯高于對照組，術后圍131I 治療期觀察組患者的VEGF、瘦素陽性表達率均明顯高于術前，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。提示131I 治療可降低甲狀腺乳頭狀癌患者的血清VEGF、瘦素水平。血清VEGF、瘦素在正常生理狀態下表達下調，一旦機體出現淋巴管增生或大量新生淋巴結形成，則表明腫瘤患者病情已進展至中晚期，血清VEGF、瘦素將會高表達。研究顯示，淋巴結轉移越多及腫瘤淋巴結侵犯程度越高，腫瘤患者的臨床分期則越高，且患者治療后復發的可能性也越大[17-18]。本研究結果顯示，淋巴結轉移、包膜浸潤、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期、手術頻次≥2次、未接受淋巴結清掃術甲狀腺乳頭狀癌患者圍131I 治療期血清VEGF、瘦素陽性表達率分別高于無淋巴結轉移、無包膜浸潤、TNM 分期為Ⅰ+Ⅱ期、手術頻次為1 次、接受淋巴結清掃術患者，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。這可能是因為合理規范的手術是改善患者預后的關鍵，淋巴結清掃術是甲狀腺癌根治術的重要組成部分，淋巴結清掃可在一定程度上提高局部控制率，避免患者病情加重而導致血清VEGF、瘦素水平升高[19-20]。此外，外科手術作為甲狀腺乳頭狀癌的初始治療手段，若初次手術不規范將會殘留大量腫瘤細胞，再次手術極有可能增加患者的痛苦，同時也有可能影響患者的預后，導致血清VEGF、瘦素表達異常上調。由于本研究樣本量較少，僅在單中心采集樣本，且為回顧性分析，結果可能存在一定偏倚，臨床還需在后續研究中通過多中心增加樣本量，并進行前瞻性研究，從而增加研究結果的真實性和可靠性。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌患者術后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素的陽性表達率降低，其表達與淋巴結轉移情況和TNM 分期有關，臨床可根據其表達變化情況評估甲狀腺乳頭狀癌患者的病情嚴重程度及131I 治療效果，進而改善患者的預后。