三酰甘油葡萄糖指數與單發皮質下梗死患者發生早期神經功能惡化的相關性研究

羅偉剛，尹園園，劉萬虎，徐玉珠，曹曉蕓，步瑋，張玲雁，任慧玲*

早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）是指急性缺血性腦卒中后數小時或數天內神經功能惡化并導致不良預后，是成年人急性缺血性腦卒中后的常見癥狀［1］。END 在急性腦卒中患者的發病率為2.2%～37.5%［1］，END 發生的病因和發病機制復雜，受多種因素和機制的影響，如高血糖、低灌注、側支循環障礙、原位血栓進展、自由基損傷、腦水腫、出血性轉化等，目前缺乏準確可靠的早期預測指標，也缺乏有效的防治策略。

單發皮質下梗死（single subcortical infarction，SSI）是一種與穿支動脈相關的腦卒中類型，通常認為預后良好。但目前研究顯示，20%～30%的SSI 患者發生END［2］，代謝綜合征是缺血性腦卒中后發生END的潛在預測因子［3］。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作為代謝綜合征的主要特征［4］，有薈萃分析顯示，高IR 水平與急性腦卒中患者功能預后不良風險和神經系統惡化風險增加相關［5］。三酰甘油葡萄糖指數（triglyceride glucose index，TyG 指數）是一種簡單可靠的IR 替代指標［6］，高TyG 指數與普通人群新發缺血性腦卒中有關［7-8］，與低TyG 指數的缺血性腦卒中患者比較，高TyG 指數的缺血性腦卒中患者有更高的腦卒中復發風險且死亡率增加［8］，三酰甘油（triglyceride，TG）和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）作為TyG指數計算公式的組成部分，均是缺血性腦卒中患者發生END 的已知預測因子［9-10］，但TyG 指數和SSI 發生END 之間的聯系尚不清楚。因此，本研究主要分析TyG指數與SSI 患者發生END 的相關性，期待為SSI 的臨床研究提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2020—2021 年于河北醫科大學第三醫院神經內科診斷為SSI 且在癥狀發作后72 h 內入院的患者。納入標準：（1）年齡＞30 歲；（2）符合SSI 的影像學特征［11］。排除標準：（1）大面積腦梗死者（軸位梗死面積＞20 mm）、梗死部位＞1 個的患者和皮質梗死者；（2）顱內外大動脈血管狹窄≥50%者；（3）既往合并心房顫動、感染性心內膜炎、心臟瓣膜病變或先天性心臟病等心源性栓塞者；（4）接受溶栓治療者；（5）存在其他頭部異常，如頭部創傷、出血及其他占位性病變者；（6）臨床資料不全者。本研究已通過河北醫科大學第三醫院倫理委員會批準（審批號：科2022-011-1）。

1.2 資料收集 收集患者入院時的臨床基線資料，包括年齡、性別、吸煙（近1 年平均每天至少吸1 支煙）、飲酒〔定義為近1 年平均每日飲酒（酒精含量≥50%）100 mL，持續至少1 年以上〕、腦卒中史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病患病情況和入院美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。收集患者入院次日清晨空腹實驗室檢查指標，包括FBG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、TG、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、 低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。計算TyG 指數=ln［TG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］。 所有患者入院后采用荷蘭飛利浦公司產3.0 T MRI 完成顱腦掃描，記錄梗死部位。

1.3 分組 入院后采用NIHSS 評估患者的神經功能缺損程度并記錄，由神經內科醫師在入院后每天同一時間進行NIHSS 復評，持續3 d。NIHSS 評分較入院增加≥2 分或肌力單項評分增加≥1 分，定義為END［12］。根據患者入院3 d 內神經功能惡化情況分為END 組（n=45）和非END 組（n=152）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探究SSI 患者發生END 的影響因素，并進一步采用多因素Logistic 回歸分析探究不同病變位置SSI患者發生END 的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評估TyG 指數對SSI 患者發生END 的預測價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 非END 組與END 組患者的臨床資料比較 納入197例SSI患者，其中男124例（62.9%），女73例（37.1%），平均年齡（63.6±11.8）歲。END 組患者患有糖尿病比例、FBG、TG、TyG 指數水平高于非END 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、吸煙比例、飲酒比例、腦卒中史比例、高血壓比例、高脂血癥比例、冠心病比例、入院NIHSS 評分、TC、HDL、LDL、Hcy、梗死部位比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 END 組和非END 組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients in the END group and non-END group

2.2 SSI 患者發生END 影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以是否發生END（賦值：是=1，否=0）為因變量，以單因素分析中有統計學意義的變量〔TyG指數（賦值：實測值）、糖尿?。ㄙx值：無=0，有=1）（注：考慮到TyG 指數計算公式的組成，FBG 和TG并未與TyG 指數同時納入分析）〕和可能對臨床有意義的變量〔年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：女=0，男=1）〕作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，TyG 指數升高是SSI 患者發生END 的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 SSI 患者發生END 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for early neurological deterioration in SSI patients

2.3 不同病變梗死部位SSI 患者發生END 的影響因素的多因素Logistic 回歸分析 分別以不同梗死部位（因學者開展相關研究多集中在大腦中動脈的近段和遠端SSI，腦干非大腦中動脈供血，無法區分近段和遠端SSI，故本研究主要分析基底節區和半卵圓中心）SSI患者是否發生END（賦值：基底節區發生END=1，基底節區不發生END=0；半卵圓中心發生END=1，半卵圓中心不發生END=0）為因變量，以可能對臨床有意義的變量：TyG 指數（賦值同上）、年齡（賦值同上）、糖尿病（賦值同上）、性別（賦值同上）、腦卒中史（賦值：無=0，有=1）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，TyG 指數升高是梗死部位為基底節區的SSI 患者發生END 的危險因素（P＜0.05）；TyG 指數與梗死部位在半卵圓中心的SSI 患者發生END 無關（P＞0.05），見表3。

表3 不同梗死部位SSI 患者發生END 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for early neurological deterioration in patients with SSI at different infarction areas

2.4 TyG 指數對SSI 患者發生END 的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，TyG 指數預測SSI 患者發生END的ROC 曲線下面積（AUC）為0.66〔95%CI（0.57，0.75），P=0.001〕，最佳截斷值為8.61，靈敏度為0.689，特異度為0.638，見圖1。

圖1 TyG 指數預測SSI 發生END 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of TyG index predicting early neurological deterioration

2.5 不同TyG 指數SSI 患者的臨床資料比較 根據TyG 指數最佳截斷值將SSI 患者分組，結果顯示在197 例患者中，TyG 指數≥8.61 者86 例，TyG 指數＜8.61 者111 例。與TyG 指數＜8.61 者比較，TyG 指數≥8.61 者高脂血癥比例、糖尿病比例、FBG、TC、TG、LDL 和END 比例升高，年齡和HDL 降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 TyG 指數＜8.61 者和TyG 指數≥8.61 者臨床資料比較Table 4 Comparison of clinical data between patients with TyG index ＜8.61 and patients with TyG index ≥8.61

3 討論

本研究發現TyG 指數升高是SSI 患者發生END的獨立危險因素，高TyG 指數對預測基底節區的梗死患者發生END 有意義，但對預測半卵圓中心的梗死患者發生END 無意義。這支持了以往研究關于SSI發展機制的假設。

代謝綜合征的代謝異常與急性缺血性腦卒中的加重密切相關。代謝綜合征相關改變包括內源性纖溶能力受損、內皮功能障礙和促炎狀態，這些均可能導致神經功能惡化。IR 是代謝綜合征的主要病理特征。一項大規模前瞻性隊列研究發現，在16 310 例使用TyG 指數作為IR 標記的急性缺血性腦卒中患者中，高TyG 指數與END 風險增加、12 個月腦卒中復發和全因死亡率相關［13］；以高TyG 指數為代表的IR 預測急性缺血性腦卒中患者在接受再灌注治療后3 個月功能預后較差［14］。此外，關于急性缺血性腦卒中后IR 的存在和腦卒中進展的關系，已經提出了多種病理機制。首先，IR 可能通過增加血小板活化和抑制內源性纖維蛋白溶解，導致促炎和促血栓狀態；其次，IR 患者存在內皮功能障礙，也會導致纖溶酶原激活物抑制劑-1 上調，脂聯素降低，從而損害血管重塑和生長［15］。胰島素抵抗穩態評估模型（HOMA-IR）目前在臨床和科研中廣泛用于評估IR 程度，TyG 指數在特定人群中的預測價值優于HOMA-IR，此結論已在多項研究中得到驗證［16-17］。TyG 指數易測量、低成本、可干預的特點保證了其研究和臨床應用的廣泛性。

在既往對END 的預測研究中，有前瞻性的研究指出肥胖和腰臀比是腦卒中進展的預測因素［18］。MARTIN 等［9］的薈萃分析結果顯示TG 與發生END 的比例增加有關。YU 等［10］研究顯示高FBG 是發病48 h內急性缺血性腦卒中患者進行性梗死的獨立危險因素，其潛在機制包括內皮損傷、氧化應激增加、乳酸產物積累和血-腦脊液屏障損傷。TyG 指數通過TG 和FBG 水平來計算，血漿TG 水平升高被認為能促進內皮功能障礙、斑塊破裂和動脈炎癥，而FBG 水平升高可能干擾胰島素信號傳導而誘導氧化應激。研究報道，IR 是高血壓發展的“觸發器”，包括誘導鈉潴留，循環液量增加和激活交感神經系統［19］。

SSI 是在單個穿支動脈水平發現的缺血性病變，病灶部位不同，其臨床特征、發病機制存在一定差異，是一種異質性疾病。本研究發現根據SSI 位置進行的分析中，高TyG 指數對預測基底節區的梗死患者發生END有意義，但對預測半卵圓中心的梗死患者發生END 無意義。TG 和FBG 值與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性密切相關，且目前認為TyG 指數是一種有前途的動脈粥樣硬化標志物［20］。作為大腦中動脈區域的SSI，近端SSI發生END 考慮與動脈粥樣硬化有關，且易發生癥狀的惡化和波動，發病機制為載體動脈斑塊堵塞了穿支動脈的開口后，會發生以下現象：（1）斑塊大小增長或斑塊內出血，從近閉塞逐步發展到完全閉塞；（2）栓子從不穩定的動脈粥樣硬化斑塊脫落流向穿支動脈遠端，造成梗死擴大或新梗死［21］。而遠端的SSI，主要與纖維素樣變性和脂透明膜病有關［22］。近端SSI 被認為更多的與穿支動脈的動脈粥樣硬化有關，這與中國國家卒中登記（CNSR3）的研究結果一致［23］。此外，這些梗死部位也可以預測住院期間END 的發生。一項前瞻性研究也得到類似的結論，在深部的豆紋動脈區域性梗死和腦分水嶺區的梗死可以預測END 的發生［18］，基底動脈患者梗死面積較大或腦橋下部病變可能與進行性運動缺陷的可能性較高有關，從而導致END 發生［24］。

本研究有一定局限性：首先，本研究納入的患者為腦卒中發病72 h 內入院，END 通常發生在前72 h 內，特別是前24 h 內，所以可能低估了發生END 的比例；其次，本研究是一項單中心回顧性研究，樣本量比較小，研究結果的推廣受限；最后，本研究在選擇研究人群的過程中可能發生選擇偏差，如院前管理上患者可能服用直接影響TyG 指數值的降糖或降脂藥物，影響急性期TyG 指數。綜上，TyG 指數與SSI 患者發生END 有關，TyG 指數增高是SSI 患者發生END 的獨立危險因素，這種關聯因病變位置而不同，未來需要進行多中心、大樣本的前瞻性研究來進一步證實TyG 指數與SSI 患者發生END 之間的關系。

作者貢獻：羅偉剛負責研究設計，數據整理與分析，論文構思及撰寫；羅偉剛、尹園園、劉萬虎、徐玉珠負責資料及數據收集，文獻查閱整理；曹曉蕓、步瑋進行論文修訂；張玲雁、任慧玲負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。