統計學預測模型列線圖在眼科的應用

惠延年

0 列線圖簡介

列線圖(alignment diagram),按音譯又稱諾莫圖(nomogram),是通過多因素回歸分析(Cox回歸、Logistic回歸等)得出各個影響因素對結局變量的影響程度(回歸系數大小),構建列線圖并評估其預測能力,用于預測事件發生風險(在醫學上診斷或預測疾病發生發展與后果等)的統計學預測模型。這種用圖形化計算解決復雜函數的求值方法,1884年由Philbert Maurice d’Ocagne發明。

列線圖由左邊的影響因素(變量)名稱以及右邊各自對應的帶有刻度的線段所組成,所謂“列線”。其包括三部分:(1)預測模型的多個變量名稱。每一變量(如年齡)對應的線段刻度(評分標尺),代表其可取值范圍。線段的長度表示該因素對結局事件的貢獻及預測能力的大小。(2)得分。每個影響因素按取值水平進行評分(單項得分),將各個評分相加得到總得分。(3)預測值或概率。通過總評分與結局事件發生概率之間的函數轉換關系,計算出該個體結局事件的預測值。在醫學應用中,根據患者的狀況定位其各預測因素對應的線段在評分標尺上的位置,得出每個因素的分值及總分,定位于總分軸上,其所對應的風險系數可反映該患者患病的預測風險。

列線圖將復雜的回歸方程轉變為直觀便于理解的可視化圖形,使得多指標聯合診斷或預測疾病發展的預測結果直觀易懂,可用來確定個體某指標的預測值在總體中的百分位數(百分位列線圖),或特定事件如發病、復發、預后、生存等的概率(概率列線圖)。便于評估患者病情,也有助于一般人群和健康管理人員了解疾病風險。這些特點使列線圖在醫學領域的應用由來已久。隨著醫學科技的飛速發展和臨床個性化醫療的需求劇增,在臨床醫學中得到越來越多的關注和爆發式應用,近年來基于列線圖的高質量論文也越來越多。

1 列線圖相關應用概況

1.1 臨床醫學列線圖早已應用在許多專業領域,臨床醫學是其中最重要的方面。用“nomogram in clinical medicine”作為關鍵詞檢索PubMed,自1972年至今檢出5124篇。最早的一篇是1972年基于列線圖的通氣能力預測的論文。近5a內有4327篇,占總量的84.4%;單是2022年就有1789篇,2023.01有189篇,涉及到各個臨床學科及亞專科。

1.2 眼科列線圖在眼科的應用始于1988年,迄今可檢出387篇。近5a有199篇(占51.4%);單是2022年就有80篇,2023.01有20篇,涵蓋了眼科的各個亞專科。最早的一篇是1988年Mount Sinai醫院眼科提出了一種適合用氟硅丙烯酸酯隱形眼鏡的列線圖,使用該模型在814例患者(1578眼)中獲得了90%的首次擬合成功率[1]。

2 列線圖在眼科的應用舉例

從近5a PubMed收錄的眼科文獻看,列線圖的構建和應用涉及各亞專科,在此舉例如下。

2.1 糖尿病及視網膜病變我國是糖尿病(DM)大國,糖尿病視網膜病變(DR)已受到高度關注。檢出近5a相關論文22篇(含中文1篇)。有趣的是,20篇都由國內學者報道。內容包括1型DM患者發生非增殖性DR、2型DM患者發生DR的風險預測;影響因素涉及腎功能、糖尿病性腎病、蛋白尿、血膽固醇水平、代謝組學、下肢動脈粥樣硬化和高血壓等。還有對妊娠期DM患者產后2型DM的風險研究,發現家族史、妊娠高血壓史、孕前BMI、26～30孕周2h血糖為預測因素。

袁容娣團隊[2]為預測DR視力損害的風險因素,納入患者133例252眼,將系統與眼科檢查、OCT/OCTA、FFA指標在內的29個參數納入分析,結果顯示黃斑缺血分級、視網膜內層紊亂、外層破壞、脈絡膜毛細血管密度為危險因素;經內部驗證,提示模型中的風險閾值概率可用于指導臨床實踐。

“和諧”是廣東廣雅中學的辦學理念，也是學校培養人才的目標和特色。建校128年來，學校歷盡滄桑，飽經動蕩，三遷校址，幾易校名，“和諧”教育理念卻一脈相承，被稱為“中國近現代教育史活的見證”。

法國學者基于抗VEGF藥物治療初發DME第1a良好功能反應的基線變量建立列線圖。結果顯示年齡、基線視力和橢圓體帶完整性是功能預后因素,在另外的多中心驗證隊列測試該列線圖具有良好的功能性反應鑒別能力[3]。

金陳進團隊[4]開發了一種利用系統變量預測DM患者發生有臨床意義黃斑水腫(CSME)風險的列線圖,共納入349例患者(訓練與驗證組分別為240、109例),采用糖尿病周圍神經病變(DPN)、尿酸、胰島素應用與劑量、尿蛋白等級和病程等參數做分析,進行了內部和外部驗證。結果顯示DPN癥狀和腎功能可能是CSME的重要危險因素,可協助快速識別CSME患者及早期診療。

2.2 眼前段疾病眼前段疾病包括白內障、青光眼、角膜病、干眼及相關并發癥等10余篇。例如,有晶狀體眼IOL植入穹窿高度的預測,后房型IOL大小的選擇,穿透性角膜移植術后植片存活預測,以及角膜內環段植入治療圓錐角膜。

張銘志團隊[5]構建了預測原發性閉角型青光眼(PACG)患者白內障摘除合并房角分離術后屈光不正風險的列線圖。結果顯示眼軸對屈光結果的影響最大;術前眼軸越短,發生屈光不正事件的概率越大。該研究還評估了4種IOL度數計算公式的準確性。楊惠春等[6]在《國際眼科雜志》中文刊(IES)報告,納入148例構建預測晶狀體溶解性青光眼(PLG)患者白內障手術后高眼壓危險因素的列線圖。結果顯示術中并發癥、術前合并葡萄膜炎或眼外傷、合并糖尿病及高度近視,依次是該類患者由強到弱的影響因素。該列線圖可協助制定個體化治療方案,改善預后。鮮依鲆等[7]對212例2型DM患者白內障術后的研究發現,術后焦慮、抑郁、手術切口、用藥依從性、血清炎癥因子及HbA1c水平均是此類患者術后并發干眼的危險因素,早期識別并及時進行干預有利于降低術后干眼發生率。

西班牙學者在InternationalJournalofOphthalmolgy(IJO) 報告了圓錐角膜費拉拉環段植入的列線圖及其短期臨床療效評估。納入了88例患者,使用優化的列線圖選擇每例植入的環段,結果植入后視力改善,角膜中央前部和后部明顯變平,散光明顯減少,證實基于列線圖的植入費拉拉環術可安全有效地促進患者視力恢復并控制原發性彗差[8]。

2.3 近視防治對近視的關注度很高,近5a有52篇論文檢出。內容包括學前與學齡兒童近視預測、近視屈光手術、近視眼盤周神經纖維層厚度及其與眼軸的關系、角膜塑形鏡與兒童近視進展等。約1/3的論文由國內學者完成。

陳浩團隊[9]基于學校的前瞻性隊列研究,招募了1073名學齡前兒童,分為培訓和驗證隊列。結果基線時的預測因子包括性別、等效球鏡度數、眼軸長度、角膜屈光度和陽性相對調節。該列線圖顯示了良好的校準、臨床凈效益和鑒別能力,對小學生近視的發生可提供準確和個性化的預測,但需要外部驗證其普適性。

劉虎團隊[10]為預測學齡前兒童的近視,納入了830名兒童(男433、女397,基線年齡40.83±3.43mo),隨訪2a。在多變量分析中,基線眼軸(AL)、AL/CR(角膜曲率半徑)、父母均近視與未來等效球鏡度數(SE)之間呈顯著的負相關。結論是AL和AL/CR可作為確定低齡學齡前近視高危人群的可獲得指標。

喬彤團隊[11]開發并驗證了一種配戴角膜塑形鏡(OK)兒童近視快速發展風險預測模型列線圖及在線計算器。通過對560例1051眼(訓練與驗證隊列分別為735、316眼)的回顧性研究,在11個潛在預測因素中,確定年齡、基線等效球鏡度數、瞳孔直徑和水平可見虹膜直徑是預測因素。該列線圖簡單易用,在線計算器公開,可幫助接受OK治療的兒童及早預測近視發展風險。

2.4 視網膜脫離和眼腫瘤及其它列線圖以眼部腫瘤的相關研究較多。

潘欽托團隊[12]新近在InternationalJournalofOphthalmolgy(IJO) 報告,741例原發性視網膜脫離(RRD)患者分為訓練和驗證組(521、220例),建立預測術后無PVR發生概率的列線圖。發現術前PVR、硅油填塞時間、光凝能量、視網膜裂孔大小和高血壓是其重要危險因素。該列線圖可有效預測術后4、5、6mo不發生PVR的概率,并在隨訪期間協助臨床決策。

趙明威團隊[13]開發和驗證了一個預測葡萄膜黑色素瘤(UM)患者癌癥特異性生存(CSS)的列線圖。從監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫內UM患者的數據中,納入839例分配到訓練和驗證隊列(分別為588、251例)。結果顯示年齡、組織學類型、T分期和M分期是預測UM患者CSS的預后因素。3a和5a的CSS概率在列線圖預測與實際觀測一致。這種方便的列線圖工具能可靠預測和評估UM患者癌癥特異性生存期及預后。

鄭廣瑛團隊[14]提出選擇性剪接(AS)不平衡是腫瘤發生發展的標志之一,但UM中相關研究很少。經篩選2886例與生存相關的AS事件,研究了風險評分與腫瘤浸潤免疫細胞和免疫檢查點封鎖(ICB)基因的相關性。結果風險評分與ICB關鍵靶點(HAVCR2、IDO1和PDCD1)以及T細胞、髓系抑制性細胞MDSC和活化B細胞的浸潤呈正相關。該研究提供了新的風險評分指標和列線圖,可用于UM預后的預測,對免疫靶向治療的開發、改善預后具有顯著意義。

趙世紅團隊[15]在InternationalJournalofOphthalmolgy(IJO) 報告應用列線圖作為顱內動脈瘤(IA)患者動眼神經麻痹(ONP)的預測模型。共納入329例患者,結果顯示后交通動脈的動脈瘤和動脈瘤直徑是其危險因素,前者也是ONP嚴重程度的唯一危險因素。所建立的列線圖預測可靠準確。

3 列線圖構建與應用須注意的一些問題

列線圖是預測與評估疾病的重要方法,但要真正用于臨床還存在較多問題。

3.1 選題與相關變量選擇一個有意義、實用性強、可通過列線圖得到解決的具體而集中的臨床問題最為重要。應根據臨床共識(即已知與預后所有的相關因素)選擇變量。研究結局應有清晰的、被廣泛接受的定義。選擇的問題過大,難以包括所有可能的相關變量,得出的結果會不準確,難以被接受。大多數僅基于自己數據的變量篩選,其普遍性常受到質疑。基于不同數據的變量和純粹基于統計顯著性的選擇也會產生疑義。

3.2 樣本量與代表人群合適的樣本量是必要的,也可通過列線圖計算。研究對象應代表患有該疾病的一般人群,以便評估其對患者的適用性。單中心數據可有更完整的數據集,但容易存在偏差;可采用多中心或數據庫來克服。

3.3 驗證與校準列線圖應經過內部與外部驗證,以獲得對模型性能(辨別性、校準性和臨床有效性)進行評估。多數論文僅報告采用自抽樣法或交叉驗證的內部驗證方法,但僅此不能消除由于變量和閾值選擇產生的誤差,也不能評估不同患者群體的準確性。外部驗證是使用另外研究對象的數據驗證。只有當模型的預測效果得到了明確驗證后,制作的列線圖才會有較好的應用價值。

3.4 臨床應用與限制按照列線圖的前瞻性決策在臨床決策的正確性、能否用于特定患者、是否便于與患者溝通、患者的滿意度等,都需要在實踐中回答。一個不準確的列線圖預測疾病發生率或轉歸可能會給患者和家屬帶來痛苦。隨著療法的改進、早期檢測和自然病程的改變,疾病的結局是變化的;由此,列線圖的性能會隨時間推移而需要修改。在應用于臨床決策之前,必須對列線圖進行嚴格的審查,其性能和局限性需要得到廣泛的認可。

4 結語

列線圖是一種利用統計學分析構建的預測模型。目前不少眼科臨床醫師尚不夠熟悉。本篇短文旨在引起同道的關注與參與。隨著醫學科技以及組學、生物標志物等方面的快速發展,對各類疾病的認識加深,臨床觀察指標增多,使我們有可能深入揭示疾病或病變的發生發展規律,從而利用相關指標參數做出準確預測和醫療決策。高質量列線圖的準確性和可視化優勢,將為臨床實施個性化精準醫療、醫患和諧溝通、爭取最佳療效等方面發揮更大作用。