先天性小眼球-無眼球-眼組織缺損的臨床特征及治療進展

王博昭,崔 彥

0 引言

先天性小眼球(microphthalmos)、無眼球(anophthalmos)及眼組織缺損(coloboma)是結構和臨床表現具有相關性的先天性眼畸形疾病,簡稱為MAC或AMC[1-2]。該組疾病較為少見,國外流行病學資料顯示,小眼球、無眼球及眼組織缺損的發病率分別為(0.2～1.7)/10 000、(0.06～0.42)/10000及(0.2～1.4)/10 000[3]。在我國,小眼球和無眼球的患病率為0.9/10 000,眼組織缺損的患病率為0.7/10000[4]。小眼球及無眼球在先天性盲患兒中占16.6%,是我國兒童致盲的重要原因[5]。由于MAC發育及解剖結構的特殊性,常出現眼眶囊腫、白內障、閉角型青光眼、葡萄膜滲漏、視網膜脫離等合并癥,這些合并癥的治療往往十分棘手,手術效果較差,甚至會造成患者的視力徹底喪失。本文就MAC的病因學、臨床特征、診斷及合并癥的治療進展進行綜述,有助于提高臨床醫生對該組疾病的認知,同時為臨床醫生制定合理的治療方案提供參考。

1 病因學

MAC與眼球的異常發育相關。在胚胎第3wk時,視泡形成失敗將會導致無眼球,在視泡形成后,因任何原因導致眼球發育停滯會形成小眼球[6-7]。眼組織缺損則是由于胚胎第5～7wk時胚裂閉合失敗所致[8]。目前MAC具體的病因尚未明確,考慮由多種遺傳因素或環境因素引起。

1.1 遺傳因素MAC具有復雜的遺傳機制,與眼球發育相關的染色體發生畸變或基因發生突變均可導致MAC。MAC可單獨出現或作為全身綜合征的一種表現,若存在染色體畸變則更容易出現全身異常,遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖顯性遺傳及X連鎖隱性遺傳[9-10]。

單基因突變引起MAC中,既往研究已明確SOX2基因與小眼球及無眼球相關[11],其他相關基因還包括CHX10、RAX、PAX6、SIX6、GDF6、OTX2、MFRP、PRSS65等[12-14]。近期研究發現了更多的MAC相關基因。FAT1基因在上皮細胞間黏附及上皮片狀融合中發揮重要作用,FAT1基因突變可造成一系列先天性缺陷,包括視裂閉合缺陷。Lahrouchi等[15]發現了一種以面部畸形、缺損型小眼球、上瞼下垂、并指及伴或不伴有腎病為特征的綜合征,與FAT1基因的純合移碼突變相關。MAB21L2基因突變可導致MAC[16],Gath等[17]對斑馬魚mab21l2基因突變體的研究發現,晶狀體和視杯形態的發生及胚裂基底膜的破裂等均依賴于MAB21L2基因的正常表達。RERE基因突變與眼組織缺損相關,George等[18]在斑馬魚rerea基因突變體中觀察到視柄和視裂的閉合缺陷,同時發現shh信號抑制劑可以阻止眼組織缺損的發生,表明斑馬魚rerea基因突變體發生的眼組織缺損是由于shh信號失控所致。PQBP1基因位于染色體Xp11.23,其發生突變導致的Renpenning綜合征是一類X連鎖的智力發育障礙性疾病,主要表現包括智力障礙、頭面部畸形及身材瘦小[19]。Renpenning綜合征也可合并眼部畸形。Mameesh等[20]首次詳細報道了Renpenning綜合征伴有的MAC表現。

1.2 環境因素妊娠期22～35d是胎兒眼球發育最關鍵的時期,病毒感染(風疹病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒、寨卡病毒等)、妊娠期藥物使用(沙利度胺、異維A酸、華法林、麥角酸二乙酰胺、卡馬西平、酒精等)及妊娠期營養與代謝失衡(維生素A缺乏、葉酸缺乏、妊娠期患有甲狀腺功能減退等)均可能引起胎兒MAC的發生[6,9,21-22]。

2 臨床特征

2.1 分類Tibrewal等[1]將MAC分為5種類型,即不伴有眼組織缺損的小眼球、小眼球伴眼組織缺損、孤立性眼組織缺損、小角膜伴眼組織缺損及無眼球。MAC中小眼球有多種類型,根據是否合并眼部畸形可將小眼球分為單純性小眼球(simple microphthalmos)及復雜性小眼球(complex microphthalmos)[23-24],又可根據眼球縮短部位將小眼球分為完全性小眼球(包括單純性小眼球及復雜性小眼球)、相對前部小眼球(relative anterior microphthalmos, RAM)及后部小眼球(posterior microphthalmos, PM)[25-27]。

2.2 解剖學特征單純性小眼球又稱真性小眼球(nanophthalmos)[6,23,28],解剖學特征包括瞼裂狹窄、小角膜、前房擁擠、虹膜膨隆、鞏膜增厚、視網膜乳頭狀黃斑褶皺(papillomacular folds,PMF)[29]。真性小眼球的晶狀體大小基本正常,但因眼球體積小導致晶狀體/眼球容積比例由正常的4%增加到10%～30%[30]。復雜性小眼球可合并眼組織缺損、眼眶囊腫、永存原始玻璃體增生癥等眼部畸形,同時合并全身病變[24-25]。相對前部小眼球表現為角膜小及前房淺,眼后段長度正常[27]。后部小眼球則相反,表現為眼后段縮短而眼前段正常,同時也具有真性小眼球眼后段的表現,包括鞏膜增厚及PMF[26,31]。

眼組織缺損可累及眼球的多個層面,缺損一般位于鼻下方,其中最容易觀察到虹膜、脈絡膜及視網膜缺損。虹膜缺損外觀類似梨形或鑰匙孔型。脈絡膜缺損表現為類圓形的白色區域,白色區域為視網膜色素上皮層缺失而暴露出的鞏膜。若缺損累及黃斑或視神經,將會嚴重影響視功能[8]。Nakamura等[32]研究顯示,36%的患者存在孤立的眼前段受累,39%的患者存在孤立的眼后段受累,24%的患者前后段同時受累。

無眼球表現為眼眶內缺乏眼球組織,在一些患者的組織切片中可發現殘留的神經外胚層[6]。

2.3 常見癥狀MAC的癥狀較為復雜,常見癥狀包括自幼眼球小、眼球震顫、斜視、眼痛及頭痛(見于小眼球合并閉角型青光眼)、漸進性視力下降(見于未經矯正的屈光不正、弱視、白內障、PMF等)、突發性視力下降(見于脈絡膜缺損并發視網膜脫離)、白瞳癥(見于大面積脈絡膜缺損形成的黃/白色瞳孔反射或嚴重的白內障)等[9,23,29-30,33-34]。

3 診斷

3.1 小眼球小眼球的診斷需借助眼部影像學檢查,如眼部A/B超或IOL Master測量眼軸長度,但目前診斷標準尚未統一。Weiss等[23-24]認為單純性小眼球及復雜性小眼球的眼軸長度應小于同齡人2個標準差,近年研究中常見的眼軸長度標準為20.0mm[35-36]、20.5mm[27,37-38]及21.0mm[39-40]。相對前部小眼球的眼軸長度通常不短,其診斷標準為角膜水平徑≤11mm、前房深度≤2.2mm、眼軸長度≥20.5mm且不合并眼部畸形[27]。后部小眼球的診斷基于其較短的眼軸長度、正常的眼前節尺寸及不合并眼部畸形[26,29,41]。

3.2 眼組織缺損一般通過臨床表現即可診斷眼組織缺損。缺損可累及角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體懸韌帶、脈絡膜、視網膜及視盤[8-9]。

3.3 無眼球根據臨床及影像學檢查結果提示眼眶內無明顯眼球組織即可診斷[6]。

4 合并癥及治療進展

4.1 白內障小眼球的白內障手術易出現嚴重的并發癥,包括葡萄膜滲漏、惡性青光眼、視網膜脫離及脈絡膜脫離等。隨著白內障超聲乳化手術技術的成熟及術者技術的提高,手術可以獲得更好的結果。Steijns等[34]報道了43眼真性小眼球的白內障手術,30眼(69.8%)術后矯正視力提高,僅12眼(27.9%)出現并發癥,其中最常見的并發癥是葡萄膜滲漏(4眼,9.3%)和黃斑囊樣水腫(3眼,7.0%),表明真性小眼球的白內障手術是相對安全的。Zheng等[28]納入30眼“極端小眼球”(眼軸長度<18mm或角膜直徑<8mm)進行研究,發現具有較長眼軸長度、較深前房深度及較好術前矯正視力的眼球可在白內障術后獲益更多,同時“極端小眼球”的手術也意味著更高的風險,手術嚴重并發癥包括1眼(3%)脈絡膜上腔出血、2眼(7%)視網膜脫離、2眼(7%)角膜內皮功能障礙等。

真性小眼球具有較厚的鞏膜,單純摘除白內障后可能會發生葡萄膜滲漏,Rajendrababu等[42]報道在白內障手術操作前預防性行鞏膜切除術可有效降低術后葡萄膜滲漏的發生率,同時發現對于早期白內障,超聲乳化手術比小切口白內障手術更安全。然而,擁擠的前房容易阻礙白內障手術的正常操作,同時術中玻璃體腔壓力突然升高易出現后囊破裂、虹膜脫出、脈絡膜上腔出血及脈絡膜脫離。預防性行部分玻璃體切割術可以降低玻璃體腔壓力,進而擴大前房空間,有利于手術的安全進行,同時也降低了眼壓[43]。Silva Cayatopa等[44]報道了對89眼行前部玻璃體切割+白內障超聲乳化+人工晶狀體(intraocular lens,IOL)植入術的治療情況,僅1眼(1.1%)術中發生后囊破裂,未出現其他手術并發癥;89眼平均術前眼壓為22.09±2.4mmHg,術后1a時降低至11.34±1.1mmHg,約降低48%。最新研究發現,Haigis公式更適合于小眼球IOL度數測算。Roggla等[45]使用IOL Master 700獲得患眼的眼軸長度、角膜曲率、前房深度及晶狀體厚度參數,應用Haigis公式測算發現眼軸短、角膜曲率偏高的患眼中有90%達到了預測值的0.5D以內。Lin等[46]研究發現,在忽略晶狀體厚度參數的情況下,Haigis公式同樣對于真性小眼球的IOL度數預測最準確,同時也發現Barrett Universal Ⅱ公式對于相對前部小眼球的IOL度數預測最準確。Piggyback IOL植入術通過在小眼球患者眼內植入2枚及2枚以上后房型IOL,可有效矯正高度遠視狀態,從而改善手術效果,但羅文靜等[47]認為,因小眼球前房擁擠,懸韌帶相對松弛,植入2枚IOL的安全性有待商榷。

眼組織缺損的白內障類型多為核性白內障,術中常出現散瞳不佳、懸韌帶松弛、前房擁擠等問題。若伴有高硬度核可能會使手術操作更為困難。行小切口白內障手術或囊外摘除術需保證前囊撕除范圍夠大及瞳孔散大足夠,否則易出現后囊破裂。Chaurasia等[33]研究分析10眼高核硬度核的白內障手術情況,手術方式包括小切口白內障手術、囊外摘除術及囊內摘除術,最終有6眼發生后囊破裂。Sahay等[48]認為,在角膜較小的情況下應盡量選擇超聲乳化術,以防止術后持續性角膜水腫等并發癥的發生。缺損累及晶狀體懸韌帶可能會引起晶狀體半脫位或全脫位,是否行Ⅰ期IOL植入術需結合術中懸韌帶及囊膜的具體情況而定,同時可考慮植入張力環、睫狀溝內固定IOL或行IOL懸吊術[49]。

4.2 葡萄膜滲漏葡萄膜滲漏最早由Schepens和Brockhurst于1963年提出[50]。1975年,Brockhurst[51]報道葡萄膜滲漏與真性小眼球相關,增厚的鞏膜對渦靜脈的壓迫引起脈絡膜靜脈系統充血,從而引發視網膜下腔積液的形成,并報道了用渦靜脈減壓術治療小眼球合并葡萄膜滲漏。Gass等[52]認為增厚的鞏膜增加了眼內蛋白經鞏膜外流的阻力,導致滲出液在脈絡膜上腔及視網膜下腔聚集。

考慮渦靜脈減壓手術的難度較大,且并發癥發生率高,Gass[53]改良了手術方法,采用鞏膜切除及造口的方式治療1例雙眼葡萄膜滲漏患者,該患者右眼及左眼脈絡膜上腔及視網膜下腔積液分別于術后4、10wk消失,術后5mo雙眼視網膜未見脫離。目前,鞏膜切除術是治療小眼球合并葡萄膜滲漏的主要方法。Uyama等[54]將葡萄膜滲漏分為3種類型,其中1型為真性小眼球,2型為鞏膜增厚的非真性小眼球,3型為眼軸不短、鞏膜不厚的特發性葡萄膜滲漏,并發現鞏膜切除術對治療1型、2型患者有較好的效果。Mansour等[55]考慮局部鞏膜切口隨時間的推移會因為瘢痕形成而閉合,對5例8眼患者選擇廣泛的環形鞏膜切除術治療,術中切除了3又1/4個象限的90%厚度的鞏膜,術后8眼葡萄膜積液在13.9±8.7d內消退,長期隨訪中僅1眼復發。

4.3 閉角型青光眼由于真性小眼球獨特的解剖學特點,更容易發展為閉角型青光眼。造成真性小眼球房角關閉的因素較多[56]。由于晶狀體/眼球容積比例增大,晶狀體將虹膜推向擁擠的前房,形成瞳孔阻滯,最終導致周邊虹膜前黏連。當真性小眼球出現環形睫狀體脈絡膜滲漏或睫狀體脫離時,周邊虹膜發生移位,從而引發房角關閉。此外,葡萄膜滲漏也可引起晶狀體懸韌帶松弛,使晶狀體向前移位,造成瞳孔阻滯與房角關閉。

真性小眼球繼發青光眼對藥物治療的反應很差,使用縮瞳劑引起晶狀體懸韌帶松弛反而會使病情進一步惡化。激光治療被考慮為首選方法。青光眼早期,激光周邊虹膜切除術有助于在周邊虹膜前黏連形成之前解除瞳孔阻滯,如虹膜切除術后前房保持關閉狀態,則可以考慮行激光周邊虹膜成形術[30,57]。若激光治療無法控制眼壓,只能通過手術治療。然而對真性小眼球單純行青光眼濾過手術可能導致視網膜脫離、脈絡膜出血或惡性青光眼的發生,患眼眼軸越短,手術風險越高,Yalvac等[30]發現濾過手術聯合鞏膜切除術治療可取得一定療效。此外,考慮真性小眼球晶狀體/眼球容積比增大的特點,晶狀體摘除可緩解瞳孔阻滯并重建房水流出通道,在預防白內障形成的同時又可以降低術后惡性青光眼發生的風險。Zhang等[58]認為,超聲乳化術可能不適于前房極淺或晶狀體/眼球容積比較高的情況,這種情況下行超聲乳化術容易導致角膜內皮損傷及撕囊失敗,其研究表明該類患者可通過玻璃體切割聯合晶狀體切除術獲得更好的治療效果。

4.4 孔源性視網膜脫離視網膜脫離是脈絡膜缺損最常見的并發癥[8],Hussain等[59]研究表明脈絡膜缺損患眼發生視網膜脫離的風險可達29.4%。脈絡膜缺損區域缺乏脈絡膜及視網膜色素上皮,在脈絡膜缺損邊緣,視網膜神經上皮層與色素上皮層的中斷處附著,該附著部位結構最為脆弱,被稱為最小抵抗部(locus minoris resistentiae,LMR),視網膜神經上皮在越過LMR后過渡為間質膜(inter-calary membrane,ICM)。ICM下腔隙與視網膜下腔隙之間相互聯通,因此在ICM處形成的裂孔可導致視網膜脫離。發生視網膜脫離的原因包括周邊視網膜裂孔形成、ICM處裂孔形成及LMR破裂,這3種情況可單獨發生或組合出現[9]。

單純采用鞏膜外墊壓、環扎術治療的效果并不理想,隨著玻璃體視網膜手術的發展,鞏膜外墊壓術等外路手術方法已被玻璃體切割術取代。Shenoy等[60]研究表明,23G/25G微創玻璃體切割術聯合硅油填充治療脈絡膜缺損型視網膜脫離可取得較好的效果,該研究納入148眼,單次手術成功率為88.5%(131眼),最終手術成功率為90.5%(134眼),僅17眼(11.5%)視網膜脫離復發。此外,該研究發現,脈絡膜缺損型視網膜脫離往往具有不完全的玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment,PVD),玻璃體與ICM黏連緊密,使得ICM與正常視網膜之間存在巨大的剪切力,因此醫源性視網膜裂孔常出現在缺損區邊緣。為防止術后玻璃體收縮導致視網膜脫離復發,應將牢固黏附的玻璃體皮質去除干凈,可利用注射曲安奈德輔助誘導PVD,如果單純用玻切頭抽吸無法誘導PVD,可以在抽吸前使用玻璃體鉗在視盤附近誘導PVD[9]。此外,部分或完全切除ICM也有助于解決難以誘導PVD或ICM及視網膜難以復位的問題[61]。

4.5 眼眶囊腫先天性小眼球或無眼球合并眼眶囊腫是一種罕見的先天性眼球及眼眶發育異常,眼眶囊腫由胚胎時期胚裂閉合不全,囊腫通過缺損處突出而形成。患眼的視功能與囊腫大小及缺損程度相關,若囊腫較大、缺損明顯、眼球發育較差,則眼球往往無視功能[62]。

眼眶囊腫并非需要立即摘除,McLean等[63]認為,囊腫的存在可以刺激眼眶擴張,效果優于人工植入物,過早摘除囊腫可能會影響眼眶發育。Cui等[64]認為,對于年齡≤6歲的患者可選擇保留囊腫以促進眼眶擴張,若出現下列情況之一,需行囊腫摘除手術:(1)囊腫阻礙義眼臺的植入;(2)囊腫體積較大,導致眼眶壁發育不對稱;(3)囊腫已脫出瞼裂。如果眼眶體積較小(<對側眼眶體積的85%),可選擇植入水凝膠擴張器擴張眼窩及瞼裂。對于年齡>6歲的患者,當囊腫已影響美觀或假體安裝不滿意時可切除囊腫,待青春期后可行眼瞼手術進一步改善外觀。

5 小結與展望

MAC的臨床表現復雜多樣,可伴有眼眶囊腫、白內障、閉角型青光眼、葡萄膜滲漏、孔源性視網膜脫離等合并癥,一旦無法得到及時診治,可能會造成嚴重的后果,同時不恰當的治療可能導致嚴重的并發癥。因此,臨床上若懷疑該類疾病時,應完善相關眼科檢查,全面評估患者眼部情況,制定安全且個性化的治療方案,同時應充分為患者及家屬說明手術的高風險性及治療效果的不確定性,得到患者及家屬的理解。

對于真性小眼球的白內障或青光眼手術,術前應評估前房情況、眼軸長度及鞏膜厚度,使用甘露醇等脫水劑充分降低眼壓,若鞏膜較厚或出現葡萄膜滲漏時可先行鞏膜切除術,手術時應避免眼壓出現劇烈波動,為防止玻璃體腔壓力增高可行前部玻璃體切割術。結合真性小眼球特殊的結構及目前的研究報道,多聯手術可能是最適合真性小眼球的手術方式[65]。對于眼組織缺損的白內障手術,術前應評估角膜大小、晶狀體核硬度及眼底情況等,術中需留意懸韌帶及囊袋的穩定性,并選擇安全的IOL植入方式。若缺損合并視網膜脫離,應選擇玻璃體切割術聯合硅油填充復位視網膜,并盡可能去除玻璃體皮質。眼眶囊腫不能盲目摘除,需仔細評估患者的眼眶發育情況及囊腫體積大小,并結合患者的年齡及美容需求選擇合適的整形方法。

近年來隨著醫療水平的提高,MAC相關合并癥的治療效果已得到極大改善。盡管目前的醫學手段可以改善部分MAC患者的癥狀,但仍無法根治這類先天性眼畸形疾病。考慮到MAC與遺傳因素相關,優生優育則是避免新生兒MAC的有效方法,產前宣教及遺傳學檢查對于MAC患者尤為重要。同時,人類即將邁入基因治療的時代,隨著遺傳學的不斷研究,越來越多的MAC相關基因被逐步挖掘,為未來的基因治療提供可能。