COVID-19 導致心血管系統疾病的機制、臨床表現及診療方法

韋吉偉，張景昌

專家說：

在COVID-19影響下，世界公共衛生的防治策略發生了重大改變，在積極關注患者呼吸系統疾病變化情況的同時，患者的肺外表現也不可忽視。其中COVID-19對心血管系統的損傷表現多樣，不同階段可引起多種合并癥或并發癥，從而影響患者的轉歸和預后。此外，新型冠狀病毒不斷變異，給公共衛生防疫帶來了巨大挑戰。因此，及時總結COVID-19的臨床診療方案是非常必要的。

在臨床實踐中，COVID-19導致的心血管系統疾病病情變化迅速、復雜且危重。本文從COVID-19導致心血管系統疾病（急性冠脈綜合征、心律失常、心肌炎、心力衰竭、高血壓）的機制出發，結合其主要臨床表現以及國內外的治療經驗，提出了相應的診療意見，符合我國現階段的COVID-19防治要求，且引用文獻證據質量較高，可為臨床工作者提供參考。同時，為應對COVID-19，仍需不斷地研究探索、歸納總結COVID-19的基礎病理生理機制及臨床實踐經驗。

2020-01-30，世界衛生組織宣布COVID-19為國際突發公共衛生事件［1］。COVID-19患者可表現出多種臨床癥狀，從輕度流感樣癥狀（如咳嗽、發熱和疲勞）到嚴重的肺損傷和呼吸衰竭［2］。除呼吸系統外，COVID-19還可導致心血管系統嚴重損傷，如急性冠脈綜合征、心肌炎、心力衰竭、心律失常等［3-4］。研究顯示，COVID-19患者高血壓、冠心病、缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動、心肌炎的平均患病率分別為36.1%、23.5%、10.5%、6.5%、11.1%、7.0%［5-6］。據報道，7.2%～12.0%的COVID-19患者發生了急性心肌損傷［3］，而在重癥COVID-19患者中，急性心肌損傷的發病率高達22.2%～31.0%，且可在短時間內進展為重度心力衰竭或惡性心律失常，最終導致死亡［7］。目前COVID-19和心血管系統疾病之間相互作用的機制尚不十分清楚，且新型冠狀病毒在全世界流行期間呈現不斷變異的特性［8］，其中奧密克戎變異株已被證明比其他變異株可導致更多的無癥狀感染及存在較低的致病性［9-10］。因此，根據COVID-19患者的心血管癥狀，及早診斷和實施有針對性的治療措施對于降低其死亡率至關重要［11］。本文通過回顧相關文獻，對COVID-19導致心血管系統疾病的機制、臨床表現及治療方法進行討論和總結，以期為COVID-19導致的心血管系統疾病的臨床治療提供參考。

1 急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）

1.1 COVID-19導致ACS的機制 COVID-19患者容易出現ACS，其機制主要有以下幾點：（1）內皮功能障礙。功能性內皮細胞具有調節血管運動、凝血、血小板反應性等作用，內皮功能障礙的典型表現為促進血管收縮、凝血等，而這些是ACS發生的危險因素。新型冠狀病毒屬于正冠狀病毒亞科的Sarbe冠狀病毒亞屬，是一類有包膜的、非節段的正鏈RNA病毒［12］，是COVID-19的病原體，其進入宿主細胞時需要與血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結合，導致ACE2表達水平明顯降低［13］。而ACE2可通過降解血管緊張素Ⅱ而維持及激活內皮細胞功能，在新型冠狀病毒的影響下ACE2的心血管保護作用被削弱，從而誘發或加重ACS。新型冠狀病毒也可直接導致內皮細胞損傷，其可導致炎癥因子在內皮細胞聚集，從而引起動靜脈血栓和微血管血栓［14-15］。另外，新型冠狀病毒介導的血管內皮細胞糖基化損傷也被認為是其引起內皮功能障礙的重要因素［16］。（2）凝血功能異常。有研究者觀察到，新型冠狀病毒感染者促凝血因子明顯升高，可能是由于在炎癥風暴下，參與初級和次級止血機制的超大分子的血管性血友病因子（ultralarge multimers of von Willebrand factor，UL-vWF）和組織因子過度表達［17-18］，導致以凝血酶生成增加為特征的高凝狀態，從而增加血栓風險，促進ACS的發生。（3）炎癥反應。研究顯示，新型冠狀病毒感染者全身炎癥因子釋放增加，如IL-1B、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子α［19］，而炎癥反應可破壞內皮細胞功能，進一步導致組織缺血［20］。（4）氧供需失衡。COVID-19患者肺功能下降，存在氣體交換障礙，可導致低氧血癥，而細胞缺氧可導致無氧酵解增加，使細胞內產生酸中毒，進而導致包括細胞凋亡在內的一系列細胞損傷［21］。

1.2 COVID-19導致ACS的臨床表現 研究顯示，COVID-19合并ACS患者最常見的癥狀是呼吸困難（6 6%）、胸痛（6 2%）、發熱（4 1%）和咳嗽（38%），部分患者可合并腹瀉、意識模糊、頭痛等癥狀；心電圖可表現為ST段抬高、ST段壓低以及T波高尖等；在實驗室檢查方面，患者常出現肌鈣蛋白、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌酐、D-二聚體升高，血紅蛋白降低［22］。

1.3 COVID-19導致ACS的診療方法 ACS的診斷應結合臨床癥狀、體格檢查、心電圖檢查和必要的冠狀動脈檢查結果。對于存在非典型ACS癥狀的患者，應充分詢問其病史，包括誘發因素、伴隨癥狀、家族史和與其他COVID-19患者或地區相關的流行病學史，及時檢查體溫、心電圖、心肌酶和行冠狀動脈造影。典型的心電圖變化和冠狀動脈狹窄的影像學檢查結果對于心肌梗死的診斷是必要的。另外，可進行動態心電圖監測或多次常規心電圖檢查，動態復查心肌酶和炎癥因子，必要時可進行冠狀動脈造影以確定是否存在ACS［23］。

COVID-19患者一旦出現ACS的臨床表現和異常心電圖，應立刻開始藥物治療，然后再決定是否進行侵入性治療［24］，其中藥物治療可以包括雙重抗血小板藥物阿司匹林和P2Y12抑制劑（如氯吡格雷）。如果患者沒有禁忌證，則可以使用β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、硝酸甘油［25］。但目前尚缺乏COVID-19合并ACS患者使用ACEI/ARB類藥物的循證醫學證據。有研究顯示，ACEI/ARB作為心血管系統疾病的基礎用藥，其可能會導致COVID-19患者ACE2表達水平升高，進一步增加新型冠狀病毒感染的機會，并加速其在體內的入侵和傳播［26］。但一項薈萃分析結果顯示，COVID-19患者使用ACEI/ARB類藥物與心血管不良結局無關［27］。此外，他汀類藥物除具有降脂作用外，還能起到直接抗炎作用，這是通過誘導相關轉錄因子如Krüppel樣轉錄因子2（Krüppel-like factor-2，KLF-2）的表達或抑制小G蛋白的異戊烯化實現的［28］，并且有研究者觀察到COVID-19患者使用他汀類藥物時炎癥生物標志物明顯減少［29］，因而推薦COVID-19合并ACS患者應用他汀類藥物，但患者若對他汀類藥物不耐受則應考慮應用其他降脂藥物。還有，COVID-19合并ACS患者如果存在缺氧或低氧血癥，則應接受氧療［30］。

2 心律失常

2.1 COVID-19導致心律失常的機制 COVID-19患者發生心律失常可能包含以下幾個機制：（1）低氧血癥。COVID-19患者的無氧呼吸使細胞pH值下降，導致細胞內鈣離子水平和細胞外鉀離子水平升高，引起動作電位去極化改變，且細胞外鉀離子水平升高可降低動作電位閾值，從而加速心肌細胞之間的電傳導。此外，缺氧時引起的縫隙連接蛋白去磷酸化也可影響細胞間的電傳導，進而引發心律失常［31］。（2）炎癥反應。炎癥因子可以使鉀通道及鈣通道的生理功能發生改變，其中IL-6可引起一種橋粒蛋白的移位，從而引起細胞膜損傷和炎性水腫，導致電傳導障礙，進而引起心律失常［32］。且炎癥反應導致的交感神經興奮可增加心肌自律性，延長動作電位時程和延緩復律，從而增加快速型心律失常的發生風險。（3）COVID-19患者發生心律失常的其他因素可能包括病毒感染引起的ACE2表達水平降低、心肌炎、心肌勞損、血管內容量失衡、藥物相互作用。此外，合并基礎心臟疾病的患者感染新型冠狀病毒后代謝需求增加，更易誘發心律失常，如對于伴有嚴重慢性充血性心力衰竭的患者，心室重構、電解質紊亂等因素均可誘發心律失常［33］。

2.2 COVID-19導致心律失常的臨床表現 心律失常的表現多樣，輕微癥狀可能包括心悸、胸悶、乏力、疲倦等，嚴重者可能會出現心臟血流動力學改變，腦部循環出現一過性缺血缺氧，繼而出現暈厥、抽搐、心源性猝死等。研究表明，COVID-19患者最常見的快速型心律失常是心房顫動，其次是心房撲動、室性心動過速和室上性心動過速［30］。研究顯示，COVID-19患者心房顫動發生率為8%～13%，這尤其常見于老年和重癥患者，然而流行性感冒患者的心房顫動發生率為12%，因此研究者推測心房顫動并非COVID-19患者所特有的，其可能是病毒感染者全身炎癥反應的常見并發癥［34］。盡管快速型心律失常在COVID-19患者中最常見，但仍有22.6%的患者出現緩慢型心律失常，如心動過緩和房室傳導阻滯［33］。研究表明，COVID-19患者新發房室傳導阻滯的發生率為5.5%，其中大部分是良性的［35］。然而，對于危重癥COVID-19患者，緩慢型心律失常可能是疾病進展的征兆［36］。

2.3 COVID-19導致心律失常的診療方法 心電圖、動態心電圖能夠識別各種類型的心律失常，因而對于伴有心律失常癥狀的COVID-19患者，應進行心電監護，并使用超聲心動圖評估其心臟功能，同時檢測其是否存在異常的局部室壁收縮、急性瓣膜病變和血流動力學障礙，隨后再使用抗心律失常藥物、抗凝藥物和心臟電復律對其進行治療［36］。

對于存在持續性心動過緩的COVID-19患者，可首先考慮使用異丙腎上腺素和阿托品進行治療；患者如果需要植入起搏器，應考慮細菌感染的可能，優先植入臨時起搏器；患者心律恢復平穩后，應重新評估其心臟功能，并根據評估結果考慮植入永久性起搏器［37］。對于伴有快速型心律失常的COVID-19患者，應找到并及時糾正觸發因素，再輔以快速型心律失常常用的治療方法。對于伴有室上性心動過速的COVID-19患者，可考慮靜脈注射腺苷，如果難以糾正心律失常，可考慮電復律［37］。對于存在心房顫動的COVID-19患者，有必要確定是復發性心房顫動還是新發心房顫動，如果是復發性心房顫動，需要考慮抗心律失常藥物可能與抗病毒藥物相互作用，應采用β-受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）進行治療［37］。值得注意的是，在治療COVID-19的藥物中，洛比那韋/利托那韋、羥氯喹、阿奇霉素等可能會導致室性期前收縮、室性心動過速、尖端扭轉性室性心動過速等心律失常的發生，因而應在嚴密監測患者生命體征的情況下使用這些藥物［38］。

3 心肌炎

3.1 COVID-19導致心肌炎的機制 急性心肌炎是COVID-19患者的可能并發癥。據統計，7%的患者發生了COVID-19相關性心肌炎［39］。COVID-19導致心肌炎的機制主要有病毒直接損傷、炎癥風暴和免疫失調。首先，新型冠狀病毒可通過將其表面刺突蛋白與人ACE2結合來感染宿主細胞，而新型冠狀病毒和ACE2的相互作用可導致ACE2通路發生改變，進而導致心肌損傷［40］。其次，COVID-19患者存在細胞因子釋放綜合征，其可導致促炎因子表達水平升高，使激活的CD8+T淋巴細胞遷移至心臟，導致免疫失調，誘導心肌細胞缺氧和凋亡，形成免疫失調的正反饋循環，且目前認為，炎癥風暴及免疫失調是COVID-19誘發急性暴發性心肌炎的主要機制［41-42］。

3.2 COVID-19導致心肌炎的臨床表現 COVID-19相關心肌炎的臨床表現相對廣泛，患者可能出現胸痛、發熱和心動過速等癥狀，其中胸痛和呼吸困難是入院時最常見的癥狀［39］。研究顯示，伴有心肌炎的COVID-19患者120 d內預后較差，重癥患者可能會出現呼吸困難；在疾病晚期，伴有心肌炎的COVID-19患者可能出現心力衰竭和心源性休克，而外周水腫和頸靜脈怒張是患者發生心力衰竭時最初的臨床表現；在COVID-19患者中，暴發性心肌炎較為罕見；此外，COVID-19相關心肌炎患者有發生室性心律失常和室上性心律失常的風險，在這種情況下，心肌炎可迅速進展為心源性休克，心律失常可加重為致命性室性快速型心律失常或緩慢型心律失常［43］。

3.3 COVID-19導致心肌炎的診療方法 在高度懷疑COVID-19相關心肌炎的情況下，心臟影像學檢查如超聲心動圖、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）檢查是最常用的診斷方法［43］。心肌炎的超聲心動圖特征取決于疾病的嚴重程度，中重度患者可出現室壁運動異常、壁厚增加、心肌收縮力輕度或重度降低、心腔擴張和心包積液等表現；而輕度患者的超聲心動圖可能正常［44］。CMR檢查通常用于心肌炎發病早期，可反映患者心肌損傷程度，且大多數COVID-19相關心肌炎患者CMR檢查可發現心肌水腫和瘢痕形成［44］。

目前，病毒性心肌炎的治療方法是支持療法。當發生左心室收縮功能障礙時，對于心排血量充足且血流動力學穩定的患者，應重新開始抗心力衰竭治療（即采用ACEI和β-受體阻滯劑進行治療）［45］。對于COVID-19相關心肌炎患者，免疫抑制治療的效果仍需進一步研究評估［46］。由于細胞因子釋放綜合征是COVID-19相關心肌損傷的重要機制，結合《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》［47］中提到的重型和危重型COVID-19患者機體呈炎癥反應過度激活狀態，COVID-19相關心肌炎患者可酌情使用糖皮質激素進行治療，但應注意大量使用激素帶來的不良反應。此外，鑒于靜脈注射丙種球蛋白具有免疫調節作用，包括調節細胞因子和趨化因子的釋放、調節T淋巴細胞增殖等，考慮其可能對COVID-19有潛在治療作用，且其在COVID-19患者中的應用研究正在廣泛開展，但最近一項包括2 313例COVID-19患者的薈萃分析結果顯示，靜脈注射丙種球蛋白對住院COVID-19患者的死亡率沒有影響，且可延長重癥COVID-19患者的住院時間［48］；而對于接受有創機械通氣治療的COVID-19患者，一項多中心、雙盲、對照的三期臨床試驗結果顯示，靜脈注射丙種球蛋白第28天，患者的臨床癥狀并沒有得到改善，反而可能增加不良事件的發生風險［49］。結合目前的臨床證據，靜脈注射丙種球蛋白在COVID-19相關心肌炎患者的治療中可能未獲益，但仍需進一步研究證實。

4 心力衰竭

4.1 COVID-19導致心力衰竭的機制 心力衰竭已被公認是COVID-19最常見的嚴重并發癥之一。新型冠狀病毒引起的炎癥細胞浸潤心臟、促炎因子介導的組織損傷、微血栓形成、內皮功能障礙和呼吸衰竭，均可導致COVID-19患者發生心力衰竭［50-51］。一方面，新型冠狀病毒可導致心肌單核細胞/巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞的浸潤，而這些炎癥因子介導的組織損傷可誘發心力衰竭［52］；另一方面，COVID-19相關心肌炎可能進展為擴張型心肌病和晚期心力衰竭伴射血分數降低［53］。此外，多器官功能衰竭或肺栓塞或肺源性心臟病也是COVID-19相關心力衰竭的重要發病原因［53］。

4.2 COVID-19導致心力衰竭的臨床表現 研究顯示，COVID-19患者心力衰竭發生率為3.3%～21.0%，而約30%的感染新型冠狀病毒的心力衰竭患者在住院期間出現慢性心功能不全急性加重［53］。分析原因，嚴重新型冠狀病毒感染會導致炎癥細胞浸潤心臟、促炎因子介導的組織損傷，從而增加機體代謝消耗，提高心排血量，進而導致心力衰竭失代償［50］。據報道，與未合并心力衰竭的COVID-19患者相比，合并心力衰竭的COVID-19患者住院時間更長，心肌梗死或心源性休克發生率更高［54］；且其住院總死亡率高達47.6%［52］。研究顯示，COVID-19合并心力衰竭患者最常見的癥狀是氣促、呼吸困難（61.7%），其次為發熱（50.0%）、咳嗽（52.8%）、胃腸道不適（21.1%），其中精神狀態改變的發生率約為20.0%，明顯高于未合并心力衰竭的COVID-19患者；此外，COVID-19合并心力衰竭患者收縮壓更有可能＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），其BNP、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌鈣蛋白、D-二聚體、降鈣素原水平等均升高［55］。

4.3 COVID-19導致心力衰竭的診療方法 COVID-19患者合并心力衰竭的診斷需要依據癥狀和/或體征（如呼吸困難、疲乏、踝關節腫脹、肺濕啰音、頸靜脈壓升高和外周水腫）和心功能不全的客觀證據，然而體征和癥狀通常是非特異性的，因此生物標志物（如心肌酶、血鉀）和影像學檢查（如超聲心動圖、MRI檢查）至關重要［56］。

對于合并急性心力衰竭的COVID-19患者，需優先解除嚴重呼吸困難、缺氧等威脅患者生命的癥狀，治療目標以改善癥狀、穩定血流動力學狀態、維護重要臟器功能為主；而對于合并慢性心力衰竭的COVID-19患者，治療目標為緩解臨床癥狀、延緩疾病進展、改善長期預后、降低病死率與住院率，并盡可能提高患者生活質量［53］。總體來說，對于合并心力衰竭的COVID-19患者，需采取綜合治療，主要包括祛除誘因、針對病因治療及對癥支持治療，治療手段包括藥物治療、心臟再同步化治療、植入型心律轉復除顫器治療等。

5 高血壓

5.1 COVID-19導致高血壓的機制 新型冠狀病毒可導致宿主細胞中ACE2的表達水平降低，從而降解血管緊張素Ⅱ，導致內皮細胞功能下降，進而導致高血壓相關并發癥的發生率升高［50］。COVID-19引起的發熱、疼痛、情緒波動等也是導致血壓升高的因素［57］。然而，仍需要更多的證據來闡明COVID-19合并高血壓患者的潛在病理生理機制。

5.2 COVID-19導致高血壓的臨床表現 高血壓是COVID-19的常見并發癥之一。據報道，56.6%的COVID-19住院患者發生高血壓，其常見癥狀有頭痛、眩暈、耳鳴、心悸等，然而這些癥狀缺乏特異性；此外，合并高血壓的COVID-19患者死亡率為10.3%，高于未合并高血壓的COVID-19患者的死亡率（6.4%）［58］。因此，對于COVID-19患者應該注意定期檢測其血壓以早發現、早治療高血壓。

5.3 COVID-19導致高血壓的診療方法 高血壓的診斷主要通過標準血壓測量、動態血壓監測的方法進行。合并高血壓的COVID-19患者可使用五大類抗高血壓藥物進行治療，分別為ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、CCB和噻嗪類利尿劑，其中ACEI可減少白細胞-內皮相互作用及中性粒細胞浸潤，從而可能預防肺部淋巴細胞浸潤、高炎癥狀態和肺組織損傷，進而取得良好的療效［59］。另外，COVID-19合并高血壓患者應注重日常管理，如改變生活習慣、保持低鹽均衡的飲食、運動、減肥以及避免高蛋白飲食。

6 小結及展望

盡管呼吸系統癥狀是COVID-19的主要臨床表現，但COVID-19還可導致心血管系統疾病，如ACS、心肌炎、心力衰竭、心律失常、高血壓等。本文通過總結發現，新型冠狀病毒和ACE2的相互作用、內皮功能障礙、炎癥反應等是COVID-19導致心血管系統疾病的主要機制。COVID-19相關心血管系統疾病患者病情重、死亡率高，其診斷應結合臨床癥狀和體格檢查、心電圖檢查、必要的冠狀動脈造影檢查結果，其治療應首先考慮維持患者生命體征，保護重要器官功能，而藥物治療是主要治療方法，然后根據病情決定是否進行侵入性治療。臨床醫生應高度重視COVID-19相關心血管系統疾病患者，并及早診斷和實施有針對性的治療措施。目前在COVID-19影響下心血管系統疾病的防治存在新的挑戰，需要進一步發掘COVID-19病理學機制，并進行更多的多中心、對照臨床試驗，以制定針對COVID-19相關心血管系統疾病的干預方案，為臨床醫生決策提供依據。

作者貢獻：韋吉偉、張景昌進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、文獻/資料收集與整理，撰寫論文；張景昌進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。