肺癌相關心血管疾病的研究進展

馬佳瑞，牛雅妮，萬敬強，謝萍

癌癥是嚴重危害人類健康的疾病，在世界范圍內癌癥發病率和死亡率正在迅速增加，其中女性乳腺癌發病率最高，占11.7%，其次是肺癌（占11.4%）、大腸癌（占10.0%）、前列腺癌（占7.3%）和胃癌（占5.6%），肺癌死亡率最高，達18.0%［1］。一項關于肺癌幸存者的長期隨訪研究發現，肺癌患者非癌癥死亡的最常見原因是心血管疾病（28.0%的非癌癥死亡）［2］。這一現象與兩種疾病有許多共同危險因素、肺癌治療藥物的心臟毒性以及臨床醫生對潛在心血管風險因素的識別和干預不足密切相關。近期一項納入16萬例癌癥患者長達40年的隨訪研究發現，青少年癌癥幸存者心血管疾病的累積死亡率是普通人群的1.4倍［3］。所以對于肺癌患者應該盡早關注其心血管疾病危險因素并進行早期干預，尤其是合并心血管疾病的肺癌患者。本文從肺癌與心血管疾病的共同危險因素、共同病理生理機制和肺癌治療導致的心血管疾病以及肺癌患者心血管疾病的治療幾個方面闡述肺癌與心血管疾病的關系，旨在更深入地揭示兩者之間的關系，從而為預防肺癌患者發生心血管疾病提供臨床參考。

1 肺癌和心血管疾病的共同危險因素

肺癌與心血管疾病有許多共同危險因素。心血管疾病的危險因素包括年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、肥胖、飲食不健康、久坐、遺傳易感性等，上述危險因素同時也被認為是癌癥的危險因素，雖然每個危險因素對疾病發生發展的作用相對較小，但這些危險因素同時存在就會增加肺癌或心血管疾病的發病率［4-6］。

2 肺癌和心血管疾病的共同病理生理機制

目前，在癌癥研究領域中“以癌細胞為中心”的觀點正在發生改變，癌細胞可以與由成纖維細胞、血管細胞和炎性免疫細胞組成的基質細胞網絡共同形成腫瘤微環境。腫瘤可以導致炎癥遞質的上調和其他免疫細胞的募集，同時，炎癥反應和組織修復免疫反應也會促進腫瘤的發生發展［7］。炎癥因子可通過核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體激活衰老相關的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），從而導致動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病［8］。除此之外，氧化應激、神經激素激活等也是癌癥和心血管疾病的共同病理生理機制。既往文獻報道，脂肪組織可產生白介素6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、瘦素、血管緊張素、C反應蛋白等因子，其中有致癌因子，也有參與冠狀動脈粥樣硬化形成的因子［9］。糖尿病可通過多種機制參與心血管疾病及腫瘤的發生發展，包括高胰島素血癥、高血糖和炎癥。高血壓可通過激活氧化應激反應導致動脈粥樣硬化的發生，也可以通過升高血管內皮生長因子水平促進腫瘤的發生發展［9］。

3 肺癌治療導致的心血管疾病

肺癌的主要治療方式有手術治療、化學治療、放射治療、分子靶向治療及免疫治療，其相關的心臟毒性損傷主要包括心功能不全和心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、心律失常（特別是QT間期延長）、高血壓、血栓栓塞疾病、外周血管疾病、卒中、肺動脈高壓、心包疾病等。

3.1 化學治療 肺癌的化學治療藥物主要包括鉑類、紫杉烷類、其他（如培美曲塞、依托泊苷等）藥物，而以順鉑為基礎的化療會導致7%～32%的患者發生心血管疾病，尤其是心肌梗死和心絞痛［10］。WANG等［11］研究發現，順鉑可以激活cGAS-STING通路、STING-TNF-α-激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）軸，從而觸發心肌細胞凋亡，進而誘導心臟毒性損傷的發生。紫杉烷類藥物心臟毒性的發生率為3%～20%［10］，其引起的心臟毒性損傷包括QT間期延長、心動過緩和心房顫動。目前，對于紫杉烷類藥物誘導心臟毒性損傷的機制并不清楚，有研究者認為是超敏反應伴隨大量組胺釋放導致傳導系統紊亂和心律失常，也有研究者認為是藥物對亞細胞器的作用導致心肌細胞損傷［10］。

3.2 放射治療 放射性心臟損傷指心臟受到1次或短時間內受到多次外照射的劑量達10 Gy，或分次受到局部外照射的累積劑量達45 Gy而引起的損傷，包括心包損傷、心肌損傷、冠狀動脈損傷和心內膜損傷等，其中以放射性心肌損傷最常見。放射性心臟損傷的病理改變表現為心肌細胞凋亡和心肌纖維化。心肌細胞減少會引起心肌壁變薄、心臟重構、進行性心室纖維化，導致心肌收縮功能降低，最終導致心力衰竭［12］。也有文獻報道，放射性心肌損傷是輻射誘導的急性炎癥通路激活的結果，也可導致慢性致病級聯反應［13］。

3.3 分子靶向治療 原癌基因ErbB家族有4個成員，分別為ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4［14］。分子靶向治療的主要靶點是ErbB，目前ErbB靶向治療包括ErbB靶向單克隆抗體、ErbB激酶抑制劑、多靶點酪氨酸激酶抑制劑［10］。（1）ErbB靶向單克隆抗體。曲妥珠單抗是一種靶向ErbB2的單克隆抗體，其單藥治療時有2%～5%的患者會發生心臟毒性損傷［15］。有研究報道，ErbB2可通過抑制內皮型一氧化氮合酶表達來增加活性氧的產生［16］，抑制ErbB2可改變Bcl-x的剪接，誘導內源性凋亡信號［17］，也可以導致Bcl-xS/Bcl-xL比值升高，激活Caspase-9和Caspase-3，導致細胞凋亡［17-18］。曲妥珠單抗通過Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt和黏著斑激酶依賴途徑抑制ErbB2二聚體的能力，從而抑制細胞存活［19］。（2）ErbB激酶抑制劑。ErbB激酶抑制劑包括吉非替尼、阿法替尼、奧克替尼等。雖然ErbB激酶抑制劑引起心臟毒性損傷的發生率很低，但其對心肌細胞的直接作用可導致心力衰竭、心肌病、心電傳導異常和QT間期延長，有時可導致惡性心律失常甚至心臟停搏；除心臟效應外，ErbB激酶抑制劑還可引起血管效應，導致高血壓、動脈損傷和靜脈血栓栓塞等［14］。ALHOSHANI等［20］通過體內和體外研究表明，吉非替尼通過調節心臟磷酸酶、PTEN/Akt/FoxO3a通路和細胞色素P450同工酶1A1介導的反應性代謝物的形成來誘導心臟毒性損傷。但由于吉非替尼引起心臟毒性損傷機制的相關研究尚不完善，所以其確切機制仍需進一步研究。（3）多靶點酪氨酸激酶抑制劑。多靶點酪氨酸激酶抑制劑包括舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼和尼羅替尼，其很少應用于肺癌的治療。伊馬替尼是一種抑制BCR-ABL融合蛋白、酪氨酸激酶受體和血小板衍生生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療慢性粒細胞白血病和胃腸道間質癌。研究表明，伊馬替尼導致的心臟毒性損傷發生率非常低，只有不到1%的患者發生心力衰竭［10］。

免疫檢查點抑制劑主要包括程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑和程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑。PD-1和PD-L1可以通過誘導免疫調節性細胞活化而抑制T淋巴細胞介導的細胞免疫反應，進而促使腫瘤細胞凋亡，并促進外周血T淋巴細胞凋亡［21］。有學者對兩萬多例肺癌患者進行隨訪發現，接受免疫檢查點抑制劑治療的肺癌患者1年后發生心血管事件的絕對風險為9.7%［22］。GIL-CRUZ等［23］研究證實，自身免疫性心肌炎向致命性心臟病發展取決于心肌肌球蛋白特異性T輔助性細胞在腸內的印跡，這些細胞是由一種共生擬桿菌屬肽模擬物所產生的，而共生擬桿菌屬肽模擬物可以促進炎癥性心肌病的發生，常見的有心肌炎、心包炎/心包積液、心肌病、高血壓和心律失常。

4 肺癌患者心血管疾病的治療

隨著抗癌治療的方法及涉及的機制和藥物靶點不斷增多，早期和晚期心臟毒性損傷患者不斷增多。目前使用β-受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、他汀類藥物等預防肺癌治療相關心臟毒性損傷尚存在爭議［24］，而指南推薦的心臟毒性損傷的主要監測指標為左心室射血分數和左心室全軸縱向應變，且僅右雷佐生是蒽環類藥物所致心臟毒性的1A類推薦，而其他藥物對心臟毒性的治療證據不足［25］。

一項關于8 002例成年人的隊列研究發現，運動具有廣泛的全身性作用，包括抗炎、改善代謝和內皮功能、維持正常體質量及降低心血管疾病、糖尿病、癌癥發病率［26］。所以，針對癌癥合并心血管疾病患者可以采取飲食、運動、藥物三種治療方式相結合的綜合治療方式。

5 小結與展望

目前，抗癌治療所致心臟毒性損傷的發生機制尚不明確，肺癌患者心血管疾病的治療仍存在爭議，且心臟毒性損傷已成為影響肺癌患者生存質量的關鍵問題。因此，盡早干預危險因素、早期發現心臟毒性損傷、及時給予心臟保護藥物，對預防肺癌患者發生心血管疾病至關重要。所以，未來還需要解決的問題有：（1）探索可以早期預測肺癌患者發生心血管疾病的生物學指標，以便早期發現心臟毒性損傷；（2）進一步研究化療藥物所致心臟毒性損傷的機制；（3）研發更多的心臟保護藥物；（4）提倡多學科聯合、多中心合作，完善交叉學科的建設。

作者貢獻：馬佳瑞進行文章的構思與設計、可行性分析，撰寫、修訂論文；馬佳瑞、牛雅妮進行文獻/資料收集；馬佳瑞、萬敬強進行文獻/資料整理；謝萍負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。