血糖波動對缺血性腦卒中進展影響的研究現狀

李 慧 左婷婷

四川大學華西醫院，四川 成都 610041

糖尿病是胰島素分泌缺陷或調節作用受損引起的以高血糖為典型特征的代謝疾病，長期的高血糖給人體各種組織，如眼、腎、神經、心臟、血管等帶來慢性損害，產生各種功能障礙，嚴重影響人類生存質量［1-3］。近10 a來中國糖尿病患病率處于持續增長的態勢，據2020 年的一項統計顯示，中國糖尿病患病率已達11.2%，目前已是糖尿病患者數量最大的國家［4］。由于糖尿病是慢性進展性疾病，因其較長的病史，老年患者易出現微血管與大血管組織的漸進性糖尿病并發癥，導致頸動脈斑塊形成，繼而出現動脈管腔變窄，易發生腦血管相關疾病［5-8］。缺血性腦卒中又稱腦梗死，是因局部大腦血供障礙而出現的大面積腦組織壞死的一種腦血管疾病。數據顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高血脂均是缺血性腦卒中的高危因素［9-10］。糖尿病的高血糖水平可能激活機體的氧化應激反應，不利于血管內皮細胞組織的修復，易形成動脈粥樣硬化導致腦血管變窄，繼而觸發腦卒中［11］。然而，近年來有研究指出糖尿病引起的血糖波動也可能加重患者的氧化應激，增加缺血性腦卒中的發生風險［12-13］。以往臨床對血糖波動造成的危害認識不夠，可能造成血糖控制不良，繼而導致缺血性腦卒中的發病或預后不良［14-15］。本文綜述了近年來的相關研究，以提升人們對于血糖波動的認識，了解其在缺血性腦卒中進展與預后中的作用，指導臨床更有效地進行血糖控制。

1 血糖波動的定義與評估方法

血糖波動或稱血糖變異性（glucose variability，GV）、血糖漂移（blood glucose excursion），反映了血糖的一種非穩態變化，即短期內在高峰與低谷間的不斷變化［16-18］。糖化血紅蛋白（HbA1c）水平也可用來反映血糖變化，但主要描述3 個月內的血糖平均水平，即長期血糖波動，無法檢測出患者短期血糖波動（日間或日內）［19-20］。糖尿病患者經過血糖控制后，即便HbA1c 水平相同，出現并發癥的風險及嚴重程度也可能完全不同，這與短期內血糖波動相關，因此，理想的血糖控制效果既應包含血糖水平（HbA1c）達標，也應將短期血糖波動幅度控制在科學合理的范圍內［21］。目前常用監測患者日間血糖波動情況的方法主要有兩種：連續動態血糖監測（continuous blood glucose monitoring，CGM）、自我管理血糖監測（self-managed blood glucose monitoring，SMBG），前者通過在患者皮下植入監測裝置，連續不斷地將血糖值反饋在監控器上；后者則通過每日采集7～8次患者的指尖末梢血，并使用儀器讀取血糖值［22-24］。兩種方式應用時所采取的檢測指標有所不同，前者使用平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）、最大波動幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）、血糖標準差（standard deviation of blood glucose，SDBG）等指標；后者常用指標為餐后血糖波動幅度（postprandial glucose excursions，PPGE）。有研究使用血糖變異系數（coefficient of variation，CV）來反映波動情況，其計算方式為（血糖測試值的標準差/平均血糖水平）×100%，數值越大表示變異越嚴重［25］，但目前應用較多的仍然是MAGE。老年糖尿病患者在血糖波動期間不僅可能因高血糖水平引發各類心、腦血管疾病，也可能因低血糖發生病情惡化等風險事件，因此，對于老年人血糖波動情況更應引起足夠重視。

2 老年糖尿病患者血糖波動的特點及影響因素

人體內分泌系統中胰島素的分泌受到神經系統調節，具有節律性，血糖在正常范圍內波動，但糖尿病患者的血糖波動卻自有其特點。

2.1 老年糖尿病患者血糖波動的特點朱婧等［26］的一項回顧性分析將175 例2 型糖尿病合并腦卒中的患者納入研究，使用空腹血糖變異系統（fasting plasma glucose-coefficient of variation，FPG-CV）、SDBG、PPGE 作為評價指標對患者的血糖波動進行評價，結果顯示，糖尿病患者血糖波動較正常人大。糖尿病患者的血糖波動屬于其病理現象的一種，且隨著病程的延長而相應增加波動幅度。老年人初始罹患糖尿病時僅有口干、消瘦癥狀，隨著發病時間延長，患者胰島素分泌功能下降甚至衰竭，無法保持對降糖藥物的敏感性，使機體血糖調節能力弱，血糖波動無法得到控制［27］。由于機體調節血糖能力變弱，患者發生低血糖的風險增加，低血糖尤其容易發生在晚間熟睡、患者感知能力差時，低血糖的發生增加了心腦血管疾病的發生風險，一次嚴重的低血糖事件可能對患者造成不可逆的組織器官損傷［28］。

2.2 老年糖尿病患者血糖波動的影響因素老年人糖尿病控制不佳而造成的血糖波動十分普遍，老年患者生活不規律、不注意膳食結構、用藥缺乏依從性、不能持久進行血糖自我監測，這些均是造成血糖波動的原因，加上老年人身體功能退化、器官功能弱化，在經歷感染、腹瀉等客觀身體應激時，更會造成血糖波動幅度的增加［29-30］。此外，老年人血糖波動與性別因素相關。方福生等［31］研究發現，對于2 組不同性別的糖尿病患者（病例數40 比40）進行取樣調查，發現女性患者的MAGE 明顯高于男性［（4.88±1.90）mmol/L 對（3.71±1.72）mmol/L］，而這一現象在年輕糖尿病患者中卻不存在，推測可能與絕經后的婦女性激素水平的改變有關，雌激素水平的下降可導致游離睪酮升高，繼而導致糖脂代謝紊亂，胰島素抵抗增強，進而引發女性血糖波動［32］。

3 血糖波動對缺血性腦卒中進展及預后的影響

多年來，HbA1c 一直是評價糖尿病血糖控制質量的金標準，但它更多反映的是長期的血糖控制，無法全面而具體地反映短期內血糖的波動，而日間血糖變化則更會促進機體的氧化應激與炎癥反應，導致并發癥的發生與發展。

3.1 血糖波動可影響缺血性腦卒中進程、增加缺血性腦卒中的發病率血糖波動可通過氧化應激與炎癥反應兩個過程影響缺血性腦卒中的發生及預后，血糖的升高使非酶糖基化終末產物增加，機體線粒體呼吸鏈中的氧、氮自由基增多，氧化物及抗氧化物失衡，在各種炎癥介質作用下，血管內皮細胞發生損傷而無法及時修復，進而導致凝血功能障礙，血栓沉積使血管腔變得狹窄，影響大腦血管側支循環，局部腦組織缺血、缺氧誘發腦梗死［33-34］，血糖波動加重了這一過程。一項回顧性研究對比了2 組糖尿病患者（卒中組與非卒中組）血糖波動指標、氧化應激反應指標、炎癥因子指標，發現發生卒中的糖尿病患者血糖波動指標MAGE、SDBG均高于非卒中組，Spearman相關分析顯示血糖波動指標與氧化應激指標（丙二醛含量）、炎癥因子指標（hs-CRP、TNF-α）之間均有正相關性［35］。氧化應激反應是機體受到刺激后，線粒體活性氧簇大量產生，而抗氧化能力持續減弱的一種狀態。血糖波動過大可通過激活蛋白激酶通路、氨基己糖通路、多元醇通路等加劇氧化應激反應，導致中性粒細胞產生炎性反應，蛋白酶分泌增加，氧化中間產物大量產生，其中包含促炎因子，在炎性反應鏈中起加重作用［36］。相反，控制血糖波動幅度則能降低氧化應激反應程度及炎性因子水平，是影響腦卒中發病率的保護因子。

3.2 血糖波動可加重腦損傷程度，引起腦卒中預后不良糖尿病患者血糖越高、血糖波動越大，腦損傷越嚴重，腦卒中預后越差。高血糖與血糖波動促進氧化應激，使血管內皮損傷而無法修復，促進了動脈粥樣硬化的發展，血液黏稠度加大，發生腦梗死時往往伴隨彌漫性血管病變，極大擴大了腦損傷面積；此外，高血糖環境促進了腦局部組織缺血、缺氧，在大量的無氧酵解過程中產生乳酸，擴大了腦水腫面積［37］。然而，有研究對糖尿病合并缺血性腦卒中患者進行降糖治療，盡管將HbA1c控制在合理范圍，仍未得到預期效果，這反映出血糖的動態變化才是造成這種異常的真實原因［38］。陳克尚［39］的研究納入67例血糖變異及45 例非血糖變異的糖尿病合并腦卒中患者（以SDBG 作為變異區分標準），調查患者的TOAST分型，對比2 組患者治療后NIHSS 評分及Barthel 指數，結果顯示血糖變異組患者發生大動脈粥樣硬化性腦卒中（large artery atherosclerosis，LAA）及小動脈閉塞性腦卒中（small artery occlusion，SAO）的比例更高，而發生心源性栓塞性腦卒中（cardioembolic stroke，CES）及其他不確定性腦卒中（stroke of other undemonstrated etiology，SUE）的比例較低，血糖變異組患者治療后NIHSS及Barthel指數評分顯示預后更差，提示血糖變異性對卒中病情的影響與高血糖水平不相上下，而血糖變異性也更容易引起動脈相關性血管疾病。

3.3 缺血性腦卒中對糖尿病血糖波動的反向反饋糖尿病患者持續的高血糖狀態使缺血性腦卒中的發病風險增加，而患者血糖的波動更誘發了動脈粥樣硬化的進展。研究發現，缺血性腦卒中可能反向作用于患者血糖，影響血糖的波動。CAI 等［40］研究指出，在急性腦梗死發作時，高應激反應狀態會刺激機體處于高代謝狀態，對胰島素的分泌帶來損害，由于肝臟白蛋白的合成需要胰島素的參與，當胰島素分泌不足時，白蛋白合成不足會刺激垂體-腎上腺皮質釋放過量皮質醇，繼而引起血糖升高及血糖的波動。缺血性腦卒中神經受損產生的并發癥也是血糖波動的危險因素，因胰島素的分泌受神經系統調節，吞咽障礙的嚴重程度可反映神經損害程度，因此，在腦卒中恢復期積極通過神經電刺激改善吞咽障礙，可促進血糖波動的逐漸穩定，有利于神經功能的恢復［41］。此外，營養支持方式也是影響餐后血糖波動的重要原因，相比經口進食，管飼專用腸內營養液對血糖波動造成的影響較小，而持續泵入營養液比定時推注營養液對血糖波動的影響更小，原因可能在于持續泵入方式有利于紊亂的胃腸道減輕負擔，對于營養的吸收更為穩定，有利于胰島細胞持續分泌胰島素，進而減少血糖波動［42］。

3.4 血糖波動對卒中后治療與康復的影響糖尿病患者腦卒中后的應激狀態反作用于血糖水平，造成血糖的劇烈波動，而血糖波動如不及時控制，將進一步影響患者的治療與康復。李弘等［43］研究指出高血糖及血糖波動容易造成患者溶栓后不良事件的發生，而血糖變異性對靜脈溶栓療效的預測價值更為敏感，因此，推薦溶栓治療期間控制血糖在合理范圍內的同時，減少血糖變異性，將更有利于提升溶栓效果。胡玉明等［44］的研究探討了在腦卒中患者康復期血糖波動對患者運動能力及日常生活能力的影響，結果顯示MAGE與患者運動能力及生活能力呈負相關，即血糖波動越小，患者的功能恢復能力越強，這可能與血糖波動加重神經組織的損傷，延緩神經修復過程有關。

4 糖尿病患者血糖波動的預防及干預

KOJIMA等［45］研究指出，無論缺血性腦卒中患者入院時是否有糖尿病史，血糖水平高、波動大的患者較血糖水平正常的患者院內病死率更高，早期預后更差。研究指出，相較于高血糖水平，血糖波動對人臍靜脈內皮細胞的毒性更大，提示血糖波動對心血管等慢性并發癥的危險性可能大于高血糖水平［46］。由于人體血糖值在一天之內可能發生大幅度的變化，常規、靜態的檢測某一瞬時值或某幾個瞬時值不能完全反映血糖波動的細節與趨勢，因此，缺血性腦卒中患者入院時早期連續、動態的血糖監測非常重要［47］。在動態血糖監測的基礎上，根據血糖波動調整胰島素泵入速度可有效形成人工胰島，及時調整和控制血糖。當血糖控制不當、波幅較大時，患者的HbA1c 也會隨之發生正常范圍內的波動，而HbA1c正常的患者，其血糖波動不一定達標，反而有可能隨HbA1c 的降低而出現低血糖的風險。因此，在控糖過程中，應將HbA1c 水平的控制目標適當放寬至7.5%～8.0%，并及時監測血糖波動情況，以達到安全控制血糖的目的［48］。

5 小結與展望

老年糖尿病患者血糖波動大、不易控制、易發生低血糖，可影響缺血性腦卒中發展進程，并影響預后。血糖波動的危害甚至可能超越高血糖水平帶來的危害，且可能與動脈硬化性腦病、神經衰弱癥、急性心肌梗死等疾病有密切關聯［49-50］。目前缺血性腦卒中的治療指南中尚缺乏有關血糖波動的內容，尤其應探索出一個確定的血糖波動臨界值，對超過該臨界值的患者進行重點干預，以減少缺血性腦卒中的發生，改善患者預后。